 放疗可以导致癌细胞坏死，集中释放大量抗原，吸引免疫细胞趋化到肿瘤部位杀伤癌细胞；而免疫治疗通过促进抗原呈递、减少肿瘤微环境中的免疫抑制因素而增强肿瘤特异性免疫效应，两者结合使用可以进一步增强肿瘤特异性免疫效应，目前已有大量相关临床研究报道。 2013年学术期刊Cancer Immunology Research 报道了一名晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受放疗与伊匹单抗（CTLA-4单抗）联合治疗的病例。该名患者接受多线化疗、放疗后疾病仍然进展，医生试验性地采用了放疗联合伊匹单抗的治疗方案，结果不单放疗照射野内肿瘤出现缓解，远离照射野的肿瘤也出现了缓解或代谢活性明显降低，在切除了新发的淋巴结后，患者继续接受伊匹单抗单药治疗，并在联合治疗一年后实现了疾病完全缓解。既往研究显示伊匹单抗单药治疗NSCLC疗效并不显著，但该病例伊匹单抗联合放疗却取得了良好的疗效，放疗究竟是如何增强免疫治疗的疗效呢？ 人们很早就发现了放疗有“远隔效应”，即不仅仅是放疗照射野内的肿瘤会出现缓解，远离照射野的肿瘤也会出现缓解。“远隔效应”的原理如下图示： 放疗使肿瘤内的癌细胞死亡，释放出大量细胞内物质，这些物质成为肿瘤特异性抗原（黑色十字星），这些抗原被抗原呈递细胞（APC）呈递给细胞毒CD8+T细胞（CD8+ CTL），然后细胞毒CD8+T细胞就“按图索骥”去攻击远离放疗照射野的肿瘤，局部放疗可以产生全身的免疫反应。然而临床上放疗“远隔效应”发生率一般只有10%（甚至可能更低），原因在于肿瘤微环境中仍然存在许多免疫抑制因素，例如上图显示的由CTLA-4活化的抑制性T细胞（Treg）、肿瘤表面表达的免疫拮抗点之一的PD-L1，而放疗本身也会活化肿瘤微环境中的免疫抑制因素，比如TGF-β，这些免疫抑制因素使放疗的正作用不足以完全抵消负作用，让胜利的天平完全倾向免疫系统。 放疗正作用不足以让胜利的天平完全倾向免疫系统 近年来免疫治疗有了长足的发展，可以减少肿瘤微环境中的免疫抑制因素，这正好跟放疗互补，提高“远隔效应”发生率，使胜利的天平完全倾向免疫系统。目前放疗联合免疫治疗主要从两个方向着手，一是促进肿瘤抗原识别和呈递，主要是利用GM-CSF、FLT3配体、TOLL样受体激动剂促进树突状细胞成熟、增殖；二是消除肿瘤微环境中的免疫抑制因素，主要是利用免疫拮抗点抑制剂，如CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂。此外还有利用免TGFβ抑制剂。相关临床研究正在开展，但大多仍未完成。 联合治疗亟待解决的问题 放疗剂量问题 临床前研究显示，大分割、大剂量、短时间放疗相比常规分割、小剂量、长时间放疗更容易释放抗原，但仍需要临床试验确认最适合的放疗分割方式和剂量。 免疫治疗时机问题 目前仍然需要临床试验来回答免疫治疗究竟应该在放疗前、放疗中还是放疗后施行，才能最大限度活化肿瘤特异性免疫，又减少放疗对免疫细胞的杀伤。 放疗部位的选择问题 放疗引起的免疫应答程度还与放疗的部位有关，如肺脏，由于部分与外界相通，其免疫系统具有特殊性，放疗肺部肿瘤联合免疫治疗可能会引起严重的免疫相关肺炎，这需要有相关经验的医生确定最适合放疗的部位。 局部放疗与全身免疫系统之问的相互调节作用使放疗与免疫联合治疗成为可能。大量相关临床试验正在开展，探索最佳的放疗分割模式与总剂量，最佳的放疗部位、合适的免疫疗法以及最佳的联合时机，相信在不久的将来免疫治疗将使放疗这种古老的抗癌疗法焕发新机。 文章读完了，恭喜你知道了放疗联合免疫治疗可以进一步增强肿瘤特异性免疫效应，提高“远隔效应”发生率，帮助取得更好的治疗效果，显著提高患者的生存质量，延长生存时间。 参考资料 1.http://cancerimmunolres./content/canimm/1/6/365.full.pdf 2.http://jitc./articles/10.1186/s40425-016-0156-7 3.http://oncologypro./content/download/54841/1007492/file/Melanoma-Bridge-2014-Combining-radiation-therapy-immunotherapy-clinical-translation-Formenti.pdf 4.https://academic./jnci/article/105/4/256/926146/Combining-Radiotherapy-and-Cancer-Immunotherapy-A 5.https://www./publication/274966718_Synergy_of_cancer_immunotherapy_and_radiotherapy |
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来自： 了尤十五昂 > 《放疗与免疫治疗原理》
