研究目的及临床意义
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当难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）患者经初步评估后仍然原因不明时，临床上常赋予一个新术语“新发难治性癫痫持续状态”（new-onset refractory status epilepticus），简称“NORSE”。NORSE常有不显著前驱发热感染史。当儿童发热感染后出现同样情况，绝大多数儿科医师采用发热感染相关性癫痫综合征（febrile infection-related epilepsy syndrome）来诊断此病，简称“FIRES”。文献中这些术语出现过多种定义：特发性灾难性癫痫脑病（idiopathic catastrophic epileptic encephalopathy），发热感染或发热疾病相关性癫痫综合征（febrile infection or febrile illness-related epilepsy syndrome），急性脑炎伴难治性反复局限性发作（acute encephalitis with refractory repetitive partial seizures），或学龄儿童灾难性癫痫（devastating epilepsy in school-aged children），学龄期热性感染反应性癫痫脑病（febrile infection-related response epileptic encephalopathies of school age）和发热诱导学龄期儿童难治性癫痫脑病（fever-induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children）。但是，NORSE与FIRES的病因和发病机制及彼此之间的关系尚不清楚，其疾病分类学存在争议。缺乏标准化术语使得多中心合作研究情况更加复杂化，同时影响临床早期诊断、病因学发病机制研究及正确的临床处治。 研究目的及临床意义 （1）这种疾患通常引起严重癫痫发作和RSE，从而导致耐药性癫痫及认知和运动功能障碍等一系列临床问题。 （2）目前发现NORSE临床发病率很低，而且病因和发病机制不明。因此，有必要制定标准化术语和操作性定义来鼓励全球性多中心协作研究。 （3）有利于加强和改善临床医疗及研究工作的相互交流。 （4）为这种临床表现或综合征提供一个公认名称或术语，一方面有利于提高患者和家庭的警惕性，便于早期认识和了解预后；另一方面便于医护人员及家人能够搜索电子文献，借鉴其他病例和经验来正确判断病情。 （5）增强各类（成人内科和儿科）、各级医师，尤其是基层和社区医师早期认识NORSE和FIRES的潜在意识，有利于早期诊断和制定更加具体处治方案。这需要实用操作性术语，以便早期应用于临床过程。 （6）确定这样的定义有助于引起社会广泛性重视，便于开展基础研究工作，向政府和社会筹款，建立专项基金。 （7）这个操作性定义和术语可以避免与任何现存其他共识定义或指南发生矛盾，包括国际抗癫痫联盟（ILAE）制定的癫痫持续状态分类。 共识定义的制定方法 为了促进这些术语的标准化应用，近期奥地利Norse研究所支持主办了第6届London-Innsbruck癫痫持续状态和急性发作疾病研讨会（www.statusepilepticus.eu）。本项目由Norse研究所医学顾问团起草（www.norseinstitue.org），广泛征求所有专家组成员的意见并通过Email进行广泛讨论，然后邀请了8个国家18位专家（其中7位儿科专家）于2017年4月5日在奥地利莎尔茨堡对这些共识定义进行大会讲演和专题讨论。通过广泛交流、反馈、提问和讨论来补充内容、修订编辑及分类。最后再提交所有专家成员对这些共识定义进行商榷和确认。因此，这些共识定义应该能够促进更好的学术交流和更多有效的多中心合作研究。 共识定义 国际性多学科专家组对NORSE和FIRES及相关情况和术语制定了推荐共识定义。这些定义已经通过国际危重医学脑电图监测研究联盟审查认定，不需要耗时数周完成广泛性病因检测结果。 3.1 NORSE NORSE指一种原因不明的临床表现或综合征，而不是一个具体疾病诊断，发生于非活动性癫痫或前期相关性神经系统疾病，不伴明确的急性或活动结构性、中毒性及代谢性原因。但应包括特殊病毒感染（如单纯疱疹病毒-1）和新发自身免疫性综合征。 3.2 FIRES FIRES指伴发热感染前驱史的NORSE亚类，适用于所有年龄段，但主要见于儿童患者，一般于起病前24h-2周有前驱发热感染史，然后出现或不出现首次发热起始的RSE。FIRES应排除大多数儿童期热性惊厥（发热<24h惊厥）和热性癫痫持续状态（热性惊厥持续>30min）。 临床特征 4.1 NORSE 4.1.1 临床特点 各种年龄阶段均可发病，但主要以成年期为主。起病前一般都有发热感染史，表现出持续发作活动伴意识模糊和认知障碍及局灶性神经体征，然后演变成RSE。约60％（原因不明）为NORSE。广泛性临床和实验室检查无特别发现，可见一过性磁共振成像（MRI）和脑脊液（CSF）改变。因为自身免疫性脑炎和病毒感染性脑炎诊断标准并不要求确定的特异性抗体和病原，所以流行病学研究常误认为是“可能性脑炎”。 4.1.2 特殊病毒感染可能 Pardo等报道1151例加利福尼亚脑炎研究显示，43例（4％）患者发生RSE。将一些特殊病毒视为NORSE的可能病因有利于研究二者之间的相互关系和比较不同实验室检测结果的阳性率。目前尚不能完全根据各自实验室的精确度来诊断NORSE。由于不同实验室的条件和技术差异，也许当前CSF抗体阴性患者一段时间之后转为阳性。因此，虽然少数患者出现一过性CSF抗体阳性（如单纯疱疹病毒-1型），仍然不能完全确定NORSE病因。因此不能排除任何特殊病毒。同时，对某些病毒检测阳性的因果关系和假阳性情况也有待于随访进一步证实。总之，这些表现为NORSE伴特殊病毒抗体阳性者应该包括在NORSE的研究范围中。 4.1.3 自身免疫机制的证据 对于新发自身免疫性综合征患者也有同样发现。Farias-Moeller等最新发现5/10例嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症患儿发生FIRES，提示二者的共享炎症过程和免疫失调表达了这种顽固性致痫机制。NORSE的临床诊断不太可能依赖于当地实验室的一次快速特殊抗体阳性检测结果，应该鼓励多中心或多个实验室合作研究，并且结合临床随访。若干年后随着更加快速精准检测这些结果和开发出更多特异性抗体将会显著改变现在的迷茫现状。而且，目前发现许多自身抗体的直接因果作用尚不清楚，需要继续深入研究（如抗甲状腺过氧化物酶、低滴度抗谷氨酸脱羧酶，或抗电压门钾通道复合物不伴抗亮氨酸富胶质瘤失活-1蛋白或接触相关蛋白样-2）。这些特殊抗体可能与NORSE的潜在病因和临床表现相关。至少基于125例研究证据提示，原因不明的NORSE与发现自身免疫性病因的NORSE在许多方面十分相似，其中包括脑脊液。 4.1.4 NORSE的相关疾病 可见于既往脑损伤和癫痫缓解患者（发作缓解10年和停用抗癫痫药物>5年），但活动性癫痫除外，说明了新发起病是NORSE的重要特征之一。 4.1.5 NORSE的诊断 除了特征性的表现及病情经过，还需要影像学、脑脊液分析，毒理学和其他血液学检测，这些也见于推荐评估癫痫持续状态（SE）的其他指南中。这些内容强调了NORSE的病因不明特征和需要多中心合作研究才可能揭示其潜在发病机制和病理生理学。 4.1.6 其他亚型 典型NORSE可以表现出超级RSE（定义如下），但不需要定义为NORSE。隐匿型或未知病因型NORSE指具有NORSE临床表现，经广泛病情检查（可能数周完成）仍然未知结果的患者。 4.1.7 非NORSE 伴完全意识清醒的RSE，如局灶性癫痫持续状态（EPC）。 4.2 FIRES 4.2.1 临床特点 （1）FIRES可见于各种年龄，常见于6-11岁；（2）NORSE伴有发热前驱史的亚类，起病前24h-2周有发热史，SE开始时也可能退热；（3）患儿每天发作数十次至数百次，甚至RSE；（4）绝大多数表现为局灶性或局灶性演变至双侧强直-阵挛发作；（5）癫痫发作可持续数天至数十天，甚至数月；（6）对常规抗癫痫药物、糖皮质激素及丙种球蛋白普遍耐药，急性期麻醉药物持续静脉注射可暂时缓解发作，但停药之后容易复发；生酮饮食治疗已经证明有效；（7）急性期结束后患儿的认知和运动能逐渐恢复，但一般会遗留不同程度认知功能和运动障碍；（8）恢复期患儿通常都转变为难治性癫痫，每月发作数次至数十次，发作形式类似急性期临床表现，需要多种抗癫痫药物联合治疗。 4.2.2 脑电图 脑电图具有一定诊断价值，以半数表现不对称弥散性慢活动背景，发作初期痫性放电从短暂和断续演变成持续状态；然后出现β重叠于δ复合波，类似于极度δ刷状波。最后，发作放电演变为特征脑电图图形，持续性局灶性快波活动，然后逐渐转变为局灶性一致节律性棘波或棘慢复合波放电，颞区及额区占优势；发作性放电可以双侧半球或不同区域之间交替变化。这些发现是否能显示FIRES和NORSE的特征还有待于多中心积累更多病例证实。 4.2.3 MRI检查 一般早期无显著异常发现。随着病情进展，会出现局灶或弥散性脑水肿征象，基底核损害。 4.2.4 血液学检测 特殊病毒感染（如单纯疱疹病毒-1）和新发自身免疫性综合征的特殊抗体检查也与NORSE一样，需要继续收集病例和检测特殊病毒及抗体病随访。 4.2.5 FIRES的定义 应除外临床常见大多数6个月-5岁儿童发热24h内出现的热性惊厥和惊厥后感觉到发热，开始惊厥发作并不频繁，然后逐渐演变成非中枢神经系统感染的热性癫痫持续状态。虽然该定义也包括一些少见发热性癫痫持续状态病例，如发热>24h和发作情况比较顽固，甚至RSE。这种情况可能反映了表现为NORSE以外其他疾病情况相似的病理生理学，或认为是这类FIRES情况的轻微型。但这些自限性病例与典型NORSE病例的特殊或重叠性病因及病理生理学有待于未来研究破解。 4.3 婴儿偏身惊厥-偏瘫和癫痫综合征（infantile hemiconvulsion-hemiplegia and epilepsy syndrome，IHHES）的共识定义 IHHES是发生于<2岁患儿的特殊综合征，表现为伴偏身运动发作的NORSE，高热起病同时伴偏身RSE和继发性偏瘫>24h，一侧大脑半球急性影像学异常，并排除明确的感染性脑炎。文献分析IHHES表现与NORSE极其相似，但缺乏准确定义，因此认为有必要将这个推荐定义包括其中。 4.4 癫痫持续状态亚型的共识定义 下列术语以前已经定义过，但有时也在变化。绝大多数常用定义依然保持应用，因其与NORSE的定义密切相关，故将其汇入本文。“延长或持久”的术语也被新定义为RSE和超级RSE的修饰语。 4.4.1 RSE RSE指恰当选择至少2种一、二线足量非肠道抗癫痫药物，包括苯二氮类治疗后，癫痫持续或反复临床发作及临床下脑电图癫痫发作性放电>60min。RSE是SE的失代偿表现，意识障碍进行加深和发作频繁不止是重要征兆。 4.4.2 超级RSE（super refractory status epilepticus，SRSE） SRSE指足量麻醉剂连续治疗24h以上，RSE仍然不缓解，包括发作不止、复发，或撤药后死灰复燃，需要重启麻醉治疗。这里的“麻醉剂”包括咪达唑仑、丙泊酚、戊巴比妥、硫酚妥钠、氯胺酮等常用制剂和足够剂量。SRSE不仅会进一步加重脑损伤，还可造成全身个重要器官的并发症，引起脑和全身器官功能衰竭或死亡。 4.4.3 持久性RSE（prolonged refractory status epilepticus，PRSE） PRSE指尽管给予了恰当的抗癫痫药物连续治疗7d以上，发作仍然不缓解的RSE，但没有使用麻醉剂。 4.4.4持久性SRSE（prolongedsuperrefractorystatusepilepticus，PSRSE） PSRSE指包括使用麻醉剂连续抗癫痫治疗至少7d以上，发作仍然不缓解者。 本文提出的定义都经过2017年国际危重医学脑电图监测研究联盟的审查和认定（Critical Care EEG Monitoring Research Consortium）。CCEMRC是一个由50多个成员中心利用神经生理监控技术研究来改善危重成年和儿童患者诊断和治疗的国际联盟。可通过以下网址查阅相关内容（https://www./research/critical-care-eeg-monitoring-resea.ch-cosortium-ccemrc）。 相互关系 现存文献提示NORSE与FIRES代表着不同病理情况。首先，NORSE常见于成年组，而儿童年龄组则习惯称为FIRES；其次，这2种疾病情况显示彼此其他可能不同之处。（1）前驱发热是FIRES一条共同的规律，而1/3的NORSE缺乏这一条。然而，这个不同特点可能存在偏差（因患儿父母可能比成年患者亲戚报道更加可靠）或发表偏差（发热是先决条件，报道可能不是完全如实，而这可以不是NORSE的必要条件）。由于使用缺乏坚实科学证据支持的苛刻标准（年龄组、前期证实的发热史），介绍病例和报道偏差，NORSE和FIRES之间似乎存在这些区别。（2）儿童FIRSE中男性略占优势，而成年NORSE多见于女性。然而，这个现象并不能排除NORSE和FIRES是同一病理情况，因为病例数量不多和性别差异变化也见于其他多种疾病。然而，NORSE和FIRES其他方面表现大体相似：二者都是见于首次发病，缺乏癫痫前驱史，病情进行性加重，常演变成RSE。临床发现所有患者的非特异性CSF和影像学结果一致，尚无任何特殊和能够鉴别二者的证据。预后都极其相似并且很差，伴随RSE和严重神经系统后遗症，病死率高达20％。 因此，NORSE和FIRES为一种或不同病理过程尚有争议。通过应用跨越年龄期同一定义，比较不同年龄组之间NORSE与FIRES的相似与不同之处，深入研究其自然病史、临床演变经过和实验室证据及转归，客观分析可能的病因及病理生理学特征，可能揭示进一步区分和合并二者的潜在机制。 可能致病机制 隐匿性NORSE和FIRES均是以几天前起病，迅速加重的惊厥发作和/或演变成PRSE或SRSE为临床特征。常伴有发热感染前驱史，不像慢性癫痫发作的骤然加重。二者发生首次SE可持续数周，而不像普通脑炎和耐药性癫痫。隐匿性NORSE和FIRES起病初期似乎与热敏性癫痫综合征相似，如Dravet综合征或发热和感染诱发惊厥的先天性代谢异常如线粒体疾患。然而，隐匿性NORSE和FIRES患者通常首次起病就发生SE发作，因此不支持代谢性疾病或热敏性癫痫综合征。而且，一些受试患者也并未发现SCN1A、POLG1和PCDH19基因突变。因此，目前认为这可能是一个遗传特质决定的感染后细胞因子介导性疾患，但仍然缺乏能够解释隐匿性NORSE和FIRES所有特殊表现的对应机制。现已发现FIRES患儿鞘内过量促炎症细胞因子和化学因子，而其他炎症和非炎症神经性疾患对照组的CSF无类似发现，故有学者推测是一种中枢神经系统爆发性感染反应。这些可能的T淋巴细胞、血管周围细胞和胶质细胞激活产物在数天内集聚爆发，或许可以解释发热感染与癫痫持续状态起病之间的潜在关系。 治疗反应 一些资料表明NORSE的病理基础可能由免疫激活机制所导致或加重，故有学者建议应该对NORS进行早期免疫治疗，尤其是成年者。但多数学者认为除非发现了明确的免疫学病因证据，否则不主张对成人NORSE进行积极的注射免疫治疗。 临床研究显示常规抗惊厥药物对隐匿性NORSE和FIRES疗效差，也缺乏针对性特殊治疗措施。持续静脉麻醉治疗（如巴比妥昏迷）可暂时性控制数小时至数天甚至数周惊厥活动，但随着停药而容易复发。免疫治疗尚未显示有效证据，包括一线治疗（泼尼松片、静脉免疫球蛋白和血浆交换）；二线治疗（他克莫司、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿那白滞素）尚缺乏临床病例经验积累。最近一些研究发现FIRES患儿对生酮饮食治疗特别有效，但各自给药的方法不统一规范并且往往很滞后。此外，大麻二醇和低体温等治疗措施也有一定疗效，值得继续临床探索。 创立注册登记 为了促进对这种少见重症综合征的深入研究，应该发挥患者的自觉组织作用，创立一个NORSE和FIRES注册模式，尽可能收集全球范围内的散发病例，广泛而深度探讨各种患者的临床细节，构建一个生物样本存储库。对于这种少见疾病群体，NORSE研究所正在为开展广泛性多中心研究策划一个回顾性注册模式，并与遗传学和免疫学专家建立了合作。这个注册的初始目标旨在2年内收集陆续100例NORSE（包括FIRES）病例的临床资料，其中包括早期危重医疗情况、认知和运动、遗传性癫痫、神经影像学、脑电图和生物样本（DNA、血浆、CSF和脑组织）及未来生活质量资料。 NORSE研究所与Paratonnerre协会合作而设计了家庭和患者为基础的注册机制（http：//associationparatonnerre.org）。Paratonnerre是一个始建于2012年支持FIRES研究的欧洲协会，发展了以NORSE和FIRES患者个人和家庭为基础的注册协调工作组，包括患者、医师和研究者。其目的包括交流FIRSE临床信息，促进家庭经验共享，鼓励相关科学研究。这个协会已经注册了全球150家庭。现已收集160个例成员和3个基金组织。所有家庭和患者都强烈希望更好地理解这些综合征，故渴望加入这个注册登记。另一方面，全球医师和研究者正在进行努力研究对这个少见综合征。最近创立的罕见癫痫参考文献欧洲互联网与NORSE研究所合作，使共同发展NORSE和FIRES注册比任何时候都显得更加容易可及。 结论 NORSE和FIRES的共识定义和相关情况将有助于改善临床医师、研究者、家庭和患者之间的相互交流。适当将NORSE和FIRES的共识定义和术语扩展到其他相关病理情况过程的更大范围和程度，如像包括非很难治控制病例（难治性但并非超级难治性）和少见发热性癫痫持续状态病例（如发热>24h和发作情况比较顽固甚至RSE），这将有助于通过临床和基础研究回答这些问题：为什么一些患者变成超级难治性RSE？是否伴有前驱发热感染（FIRES）的NORSE不同于NORSE其他病例情况？是否这二者的病因和治疗反应随年龄变化而不相同？是否或何时开始早期免疫治疗或如何探索更加有益治疗？可能病因及相关潜在发病机制等其他疑问？
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