文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(6) : 607-611 作者：杨继鲜 周心连 杨云凤 雷春艳 钟莲梅
新发难治性癫痫持续状态是一种罕见且高病死率的特殊临床表现，约一半以上的患者无法明确病因。目前该病的发病机制不清楚，治疗方案仍存在争议。近年研究发现机体炎性及免疫性反应可能参与致病过程，并基于发病机制角度将其称为“炎性-免疫性介导的癫痫性脑病”。也有研究尝试基于炎性及免疫性机制的治疗方法，部分取得满意疗效，但多基于小样本病例回顾，目前仍缺乏相关指南。文中就目前对新发难治性癫痫持续状态的定义、病因及发病机制、临床表现及治疗方案作一综述。新发难治性癫痫持续状态（new-onset refractory status epilepticus，NORSE）是指在既往无癫痫或其他相关神经系统疾病病史的患者中新出现的难治性癫痫持续状态，无明确的结构性、中毒性或代谢性病因。若患者在癫痫发作前2周至24 h内有发热史，则归为其特殊亚型——发热感染相关性癫痫综合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）。NORSE及FIRES可发生于所有年龄，但前者主要见于成人，后者以儿童多见［1］。NORSE病死率高，诊治困难，目前研究多为小样本病例回顾，尚缺乏明确的诊疗指南，且国内研究较少。我们就NORSE的定义、病因及发病机制、临床表现、治疗及预后等方面，对国内外最新研究现状进行综述，为临床诊疗提供参考。 我们采用的英文检索词为“New-onset refractory status epilepticus”“Fever infection-related epilepsy syndrome”“Autoimmune status epilepticus”“Autoimmune epilepsy”“Refractory status epilepticus”；中文检索词为“新发难治性癫痫持续状态”“发热感染相关性癫痫综合征”“自身免疫性癫痫持续状态”“自身免疫性癫痫”“难治性癫痫持续状态”。所检索的数据库：Pubmed、EMbase、Cochrane library、ovid、中国知网、万方等。检索文献的发表时间：建库至2020年9月。 一、定义 NORSE指入院72 h内经多种检查仍无法确定病因的新发难治性癫痫持续状态，是一种病因不明的临床表现或综合征，而非具体的疾病诊断［1］。考虑到对于一些已发现的病毒及自身免疫性抗体，其与机体疾病的直接因果关系仍未完全明确，专家推荐对于首次发作的癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）且伴有病毒或自身免疫性抗体的患者，仍需纳入NORSE的研究，以便发现二者的相互关系［1］。此外，NORSE也包括既往有脑损伤（时间较为久远）和已缓解（10年内未再发作且抗癫痫药物停用5年以上）的癫痫患者［2］。 二、病因 自身免疫性脑炎是NORSE最常见的病因（包括副肿瘤性及抗体介导脑炎），但仍有一半以上患者病因不明，命名为隐源性新发难治性癫痫持续状态（cryptogenic NORSE，cNORSE）［3］。目前研究多注重于cNORSE的病因探索，且因其在回顾性研究中表现出与自身免疫性脑炎病因的NORSE相似的临床病程及脑脊液表现，有学者推测cNORSE可能存在尚未被认识的自身免疫性抗体［3, 4］。
三、发病机制 NORSE发病机制尚不清楚。之前推测其仅与免疫反应有关，但近年研究发现cNORSE及FIRES患者均无自身免疫性抗体，且免疫治疗效果不佳［5, 6］；FIRES患者脑活组织检查（活检）无明显免疫细胞浸润［7］。因此，结合自身免疫性脑炎的病因占比，目前认为NORSE应更严谨地被称为“炎性-免疫性介导的癫痫脑病”［8, 9］。越来越多的证据支持神经炎症参与NORSE的致痫过程。炎性细胞因子在炎性级联、血脑屏障破坏、兴奋性增加以及最终触发癫痫中发挥重要作用［10］。IL-1受体信号通路的异常激活是癫痫发生的主要致病原因［11］。研究发现，FIRES患者的癫痫相关炎性细胞因子及趋化因子在血清及脑脊液中均明显升高，而非炎性神经疾病组及慢性癫痫组无此发现［12］；对IL-1受体信号通路的进一步研究表明，IL-1β及IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist，IL-1RA）在FIRES患者中明显升高，但升高的IL-1RA对IL-1受体信号通路无抑制作用［13］。由于上述细胞因子在脑脊液中升高更明显，目前推测鞘内炎性反应可能是诱发NORSE癫痫产生的使动因素，而IL-1信号通路的功能障碍可能是NORSE的发病机制［9］。神经炎性介质可激活胶质细胞、神经元和血脑屏障细胞的固有免疫机制，从而触发在癫痫发生中起关键作用的神经炎性级联反应［14, 15］；相似地，神经炎症也可使轴突电位更接近阈值电位，并在癫痫暴露的大脑区域引起过度兴奋，从而完成一个延长癫痫持续发作时间的恶性循环［9］。因此，目前推测NORSE的发生与发展过程为：神经炎症触发癫痫发作，而后二者组成恶性循环并进一步推动RSE的进展。 四、临床特征 （一）流行病学 目前NORSE的发病率尚不清楚，但研究显示其约占超难治性癫痫持续状态（super-refractory status epilepticus，SRSE）的20%［5］。多见于青少年及学龄前儿童，60岁以上患者也有报道。成人研究中女性多于男性，而在儿童病例中男童多见［3，6，16］。 （二）临床表现 约60%患者存在前驱期，表现为意识不清、疲劳、头痛、近期轻度发热性疾病等［6，9］。典型临床病程分为急性期及慢性期，二者无明显时间间隔。急性期主要表现为首次发作的难治性癫痫，可表现为局灶性或多灶性癫痫发作、部分性继发全面性发作、全面强直-痉挛发作等［3，6］。在一项系统评价中，急性期局灶性发作最为常见，部分性发作继发全面性发作次之［9］。在首次癫痫发作以后，癫痫发作次数明显增多或发作加重而进展为RSE，需进入重症监护病房治疗。急性期持续时间为数天到数月不等，大部分患者进展为SRSE［3，6，17］。慢性期主要表现为SRSE及不同程度的神经功能缺损症状。患者出现耐药性癫痫、认知功能下降、行为异常甚至死亡［7，18］。
五、诊断 根据NORSE机构列出的诊断评估条件（http：//www.norseinstitute.org/definitions/），我们总结其诊断及治疗流程为图1，并将其推荐的检查项目列于表1和表2。其中，根据NORSE的病因及发病机制，我们将NORSE的针对性检查项目列于表1，而作为补充排外性诊断的检查项目列于表2，临床医生选择相应项目时需根据患者病史进行个体化检查。NORSE作为一种排外性诊断，仅在完成所有相应检查且48~72 h内无相关病因发现时，才可诊断为NORSE。 
图1 新发难治性癫痫持续状态/发热感染相关性癫痫综合征诊断治疗流程图（本图为作者原创） Figure 1 Flowchart of diagnosis and treatment of new-onset refractory status epilepticus/febrile infection-related epilepsy syndrome (this picture is original) 
六、治疗 目前缺乏指南推荐治疗方案，对NORSE的治疗经验基于一些病例回顾。主要包括免疫治疗及RSE的控制。在急性期，RSE多需要麻醉剂治疗。且对于NORSE患者，延长爆发抑制昏迷时间是必要的，一旦开始麻醉剂减量，癫痫往往会复发［8，19］。麻醉药物剂量常根据临床终点（症状终止）和（或）脑电图终点（完全抑制/爆发抑制/痫性放电消失）进行调整，通常需要在脑电图监测下进行剂量滴定［20］。近期一项回顾性研究显示，更积极的治疗和更高剂量的麻醉剂与更低的住院并发症、更短的机械通气时间和住院时间相关［21］。也有研究报道持续静脉麻醉药与增加感染风险、胃肠功能紊乱等不良后果有关［22］，但尚缺乏循证医学证据，临床医生应该慎重权衡静脉麻醉剂在RSE中的治疗利弊。常用静脉麻醉剂包括咪达唑仑、丙泊酚及巴比妥类。在一项比较3种药物疗效的系统评价中，巴比妥类治疗效果最好，但不良反应最明显［23］。故目前多用于丙泊酚及咪达唑仑无效患者的补救治疗［24］。咪达唑仑是首选用于持续输注治疗成人RSE的苯二氮 类药物［9］。与劳拉西泮和地西泮相反，咪达唑仑不是用丙二醇配制的，因此高剂量给药相对安全。但使用时可能发生速发型过敏反应，需增加剂量或联合其他药物来维持爆发抑制［25］。故临床常用丙泊酚与咪达唑仑联合输注治疗RSE。然而，长期使用丙泊酚可出现罕见但致命的丙泊酚相关输注综合征，表现为心律失常、横纹肌溶解、代谢性酸中毒和休克［26］。因此，在静脉麻醉剂治疗过程中需严密监测。此外，近年研究中也发现了一些新的RSE治疗方法。氯胺酮治疗RSE的成功率已得到证实（32%~73%）［27］；别孕烯醇酮由于具有强大的γ-氨基丁酸调节作用在RSE中也已取得满意疗效［28］；吸入性麻醉剂如异氟醚、地氟醚、氙气等也可用于RSE［29］；大麻二酚可使FIRES患者癫痫的发作频率减慢，持续时间缩短［30］。在现有研究中，免疫治疗的有效率因分型而不同。伴自身免疫性脑炎抗体阳性的NORSE患者多能在早期接受免疫治疗且均达到满意疗效［17，31, 32］。cNORSE患者的一线免疫治疗有效率分别为：糖皮质激素15%、免疫球蛋白5%、血浆置换6%［5］。对于cNORSE患者，免疫治疗的有效性及启动时机仍存在争议。但由于癫痫相关的不可逆脑损伤在cNORSE中发生极为迅速［6］，目前观点认为，当考虑患者为NORSE时，即使没有发现抗体，早期启动免疫治疗是合理的［3，31］。对一线治疗无效的患者及时使用二线药物可能是有益的［33］。Iizuka等［6］对于cNORSE患者的研究表明，使用环磷酰胺联合糖皮质激素或免疫球蛋白可能通过打破炎症-癫痫的恶性循环而终止癫痫发作。对于有免疫性脑炎病因的NORSE患者，一线免疫治疗失败后及时使用利妥昔单抗使患者出现临床改善［32］。基于发病机制角度，IL-6通路阻滞剂托珠单抗在FIRES患者中取得良好疗效［34］。对于免疫治疗及麻醉剂始终无法控制癫痫发作的NORSE患者（部分cNORSE及FIRES），生酮饮食可作为补救治疗。基于Nabbout等［35］在9例传统抗癫痫治疗无效的FIRES患儿中发现生酮饮食的临床改善作用，专家推荐将生酮饮食作为NORSE早期治疗的方案之一［9］。此外，重组人类IL-1 RA阿那白滞素在难治性NORSE中也发挥了明显的疗效［36］。除药物治疗外，迷走神经电刺激、电惊厥治疗、深部脑刺激、低温疗法也已经在一些病例系列中被报道。其中，迷走神经电刺激及深部脑刺激在部分NORSE及FIRES患者中已显现出良好的治疗效果［37, 38］，但低温疗法、氯胺酮、利多卡因等治疗的效果仍需大型前瞻性研究验证［39］。 七、预后 近年研究表明，在长时间重症监护室治疗后，NORSE患者仍可能获得良好的预后［17，20，32］。但出现NORSE的患者总体预后不佳，儿童病死率约为12%，成人病死率则高达16%~27%［3，13，16］。多数幸存者存留长期的神经后遗症、认知功能障碍（包括植物状态）等，71%~79%患者在随访中可有较好的结局，但92%的患者仍需长期服用抗癫痫药物，只有少部分患者可恢复至正常水平［3，7］。
八、总结与展望 综上所述，NORSE相对罕见且临床预后不佳，临床管理极其困难，对病因、病程和治疗方法的探究仍在继续。目前对FIRES的IL-1受体信号通路研究提示了新的发病机制，且针对性细胞因子拮抗剂治疗已取得满意疗效。由重症监护脑电图监测研究联盟（Critical Care EEG Monitoring Research Consortium）启动的对NORSE和FIRES的前瞻性观察性研究正在进行中，该研究致力于对病因、发病机制及治疗方法的探索；此外，对发病机制的研究也已扩大至肠道微生物及核苷酸结合寡聚结构域样受体家族3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptors）炎性因子（研究均未发表，详细内容请查阅NORSE机构网站http：//www.norseinstitute.org/research）。上述研究结果令人期待，也希望将来有更多致力于NORSE的机制研究，从而进一步指导NORSE的规范诊疗。 参考文献略
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