【综述】老年人低蛋白血症研究进展

本文刊于：中华老年医学杂志2020,39(2):228-232

作者：孟亚莉 郑松柏

摘要

低蛋白血症在临床上较为常见，老年人是其高发人群，与老年人所患疾病的发生、发展及预后关系密切；正确认识、及时防治老年人低蛋白血症可使老年患者获益。现结合国内外文献，就老年人低蛋白血症的原因、危害、防治及其进展做一综述。

血清白蛋白是一个临床上常用而重要的生化指标，健康成人的正常值为35～50 g/L，一般将血清白蛋白水平<30 g/L定义为低蛋白血症，它是一组由多种原因引起的临床综合征。老年人是低蛋白血症的高危高发人群，尤其在住院老年患者中。一项纳入了90项队列研究的荟萃分析结果表明，血清白蛋白浓度每下降10 g/L，死亡率增加137%、发病率增加89%、重症监护病房入住时间延长28%、住院时间延长71%、资源利用率增加66%^[1]。现就老年人低蛋白血症的原因、危害及其防治进展做一综述。

一、老年人低蛋白血症的原因

1．营养素摄入不足：

(1)老年人自身对食物的采购和制做存在一定的困难，会导致营养素摄入不足；(2)老年人口咽生理功能的退化，如味觉和(或)嗅觉减退、牙缺失、咬肌萎缩、吞咽反射钝化等，既影响进食的兴趣，又影响富含蛋白类食物的粉碎和吞咽；(3)众多老年人特有或高发的疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁/焦虑、卒中、衰弱症、厌食症等，常存在吞咽困难，味觉、食欲显著减退，影响营养素尤其是蛋白质的摄入^[2]。

2．合成减少：

老年人的血浆白蛋白水平随增龄生理性降低^[3]。在此基础上，如叠加各类急慢性肝病，就更易发生低蛋白血症，甚至伴发高度水肿或大量腹水。老年人是急性感染的高发人群，感染急性期机体肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6等炎症因子增加，抑制肝细胞内白蛋白mRNA表达，白蛋白合成减少^[4]。此外，体内某些激素水平可影响肝脏合成白蛋白，李维勤等^[4]指出，胰岛素、生长激素和胰高糖素对白蛋白的合成有重要的调节作用，对低蛋白血症大鼠使用上述激素后可观察到明显改善低蛋白血症的现象。

3．丢失或消耗增加：

老年患者免疫力下降，急性感染性疾病的发生率较高，急性感染时，肿瘤坏死因子(TNF)等炎症介质可破坏血管内皮的屏障功能，毛细血管通透性增加，导致大量白蛋白渗漏至组织间隙；白蛋白从血管内血浆到血管外体液的分布速率及白蛋白的分解速率在急性感染时明显增加^[5]；感染应激状态下白蛋白半衰期明显缩短，Spiess等^[6]用¹²⁵I标记白蛋白分子发现，应激状态下白蛋白的半衰期为5～10 d，较正常的10～15 d明显缩短，进一步加重低蛋白血症。肠道也是白蛋白丢失的重要场所，急性感染患者肠道功能紊乱，肠黏膜屏障受损，毛细血管通透性增加，使大量白蛋白经肠黏膜微血管壁渗漏至肠腔内而丢失，同时叠加肠内营养吸收减少，导致低白蛋白血症^[7]。此外，老年人慢性肾脏疾病(常伴有不同程度的蛋白尿)和恶性肿瘤(慢性营养消耗)高发，也是老年人易发生低蛋白血症的常见原因。

二、老年人低蛋白血症的危害

1．胶体渗透压下降：

血浆白蛋白是血浆蛋白的主要组成部分，携带负电荷，可维持约70%～80%血浆有效胶体渗透压^[8]，对保留血管内水分、防止组织水肿、调节组织液分配等方面发挥重要的作用。低蛋白血症患者，血浆胶体渗透压下降，根据Starling定律，血管内水分重分布到外周组织，造成组织水肿和浆膜腔积液，表现为腹水、胸腔积液、肢体及颜面部水肿，严重时可引起肺水肿。低蛋白血症导致的组织水肿和浆膜腔积液时体内水分重新分布，导致血管内有效循环血量不足、器官的灌注不足^[9]，在老年人器官衰老的基础上，低灌注易诱发或加重器官损害。

2．抗氧化应激作用减弱，是导致心脑血管疾病不良预后的重要因素：

生理状态下，血清白蛋白主要以自由硫氢基的还原形式存在，参与炎症过程中，氧自由基的清除具有显著的抗氧化能力，是细胞外抗氧化损伤的主要物质^[10]。此外，一些具有催化过氧化损伤作用的金属离子或化合物也可被白蛋白结合，从而减轻机体的过氧化损害。研究结果表明，氧化应激是动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心力衰竭、心律失常、卒中等多种心脑血管疾病发生的重要病理生理基础^[11,12]。Zhang^[13]等对753例急性缺血性卒中患者进行为期1年的随访，发现合并低白蛋白血症者脑卒中复发的风险可增加3.261倍；Chakraborty等^[14]的研究结果提示，伴有低蛋白血症的缺血性脑卒中患者的首次卒中后6个月死亡率可增加1倍；实验研究表明在缺血性卒中早期输注人血白蛋白可减少梗死面积、降低实验动物缺血脑组织的肿胀程度^[15]，逆转缺血再灌注期大脑皮质内的静脉瘀滞、血栓形成和微粒粘附^[16]。Chien等^[17]对743例稳定性冠心病患者18个月的前瞻性，合并低蛋白血症患者具有较低的左心室射血分数，较高的全因死亡率(10.2%比0.5%，P<0.001)及严重心血管事件发生率(7.1%比1.4%，P<0.001)。Celik等^[18]对冠状动脉裸金属支架置入术后的341例患者术后随访发现，支架内再狭窄患者血白蛋白水平低于无支架内再狭窄患者(P <0.001)。

3．结合和运输物质能力下降：

在体内，白蛋白结合运输甲状腺激素、维生素，钙、镁等二价离子维持机体神经内分泌、电解质的平衡；结合病原体释放的毒素、细胞壁致病成分及胆红素等代谢产物减轻病原体及机体代谢毒物对人体的损伤，对维持患者新陈代谢的稳定及内环境稳态起着重要作用。白蛋白是体内药物转运不可缺少载体，药代动力学研究提示，发挥药理活性及最终被代谢和清除的药物形式为游离型，与白蛋白结合形成结合型是药物在体内的储存方式；研究结果表明，低蛋白血症引起的药物分布容积和清除率的增加导致有效药物浓度下降，使抗菌药物的PK/PD(药代动力学/药效动力学)参数达标率降低，从而影响药物的疗效^[19]。此外，低白蛋白血症时机体血浆胶体渗透压下降，液体漏出至组织间隙，导致组织间隙的抗菌药物浓度降低，增加临床抗感染治疗失败的风险^[20]。因此，对抗菌药物剂量的调整需要临床医生根据患者的感染部位及程度、血清白蛋白水平、肝肾功能情况，制定个体化治疗方案，同时开展治疗药物浓度监测，确保用药安全、有效。

4．凝血功能紊乱：

Paar等^[21]研究发现，血清白蛋白可通过抗血小板聚集特性改善缺血性卒中再灌注期毛细血管后微循环；此前，Reinhart和Nagy^[22]的实验结果提示血清白蛋白可通过降低红细胞聚集发挥抗血栓的作用。最近的一项前瞻性研究结果提示，低血清白蛋白血症为深静脉血栓的独立危险因素^[23]。因此，低蛋白血症也是老年人发生血栓事件的危险因素之一。

5．抗炎作用减弱：

血浆白蛋白可调节炎症反应，起到一定的抗炎作用。Powers等^[24]的动物实验结果提示，白蛋白可通过降低肺损伤小鼠的脂质过氧化作用及调控中性粒细胞数的方式减轻肺损伤。该实验进一步探究了不同浓度白蛋白对失血性休克小鼠早期感染性肺损伤的改善效果，结果显示白蛋白在肺部损伤早期发挥抗氧化作用需要达到一定的浓度，作用阈值为25%，低于该浓度的人血白蛋白组早期肺损伤改善并不明显。此外，由于白蛋白具有强大结合吸附能力，可在人体感染病原菌后，与细菌产生的脂多糖、肽聚糖等成分结合，中和毒素，从而减轻炎症反应^[25]。在临床上，低蛋白血症的老年人易患感染性疾病，可能与此有关。

6．其他：

低白蛋白血症是骨质疏松症的危险因素，可影响骨代谢，造成骨量减少、骨密度降低，导致骨质疏松的发生。通过对21 121例患者的临床资料进行回顾性分析^[26]，发现低蛋白血症组股骨颈骨质疏松患病率高达28%、腰椎骨质疏松患高达31.4%、全髋关节骨质疏松为20.3%，而且低蛋白血症持续时间越长骨质疏松越严重。由于血清白蛋白携带负电荷，呈弱酸性，是构成阴离子间隙的主要物质，可以结合或释放氢离子，在维持人体的酸碱平衡稳定中也发挥了重要作用，因此，低蛋白血症不利于机体水电解质－酸碱平衡和内环境稳定。低蛋白血症还不利于创面修复和伤口愈合等。

三、预防

老年人低蛋白血症的预防主要是针对前述原因采取相应措。

1．确保老年人营养素摄入充足：(1)解决独居老人食物采购、供应和制作问题；(2)针对老年人口咽功能退化，为老年人制作细软可口、营养丰富的食物；(3)及时解决老年人特有或高发的疾病导致的消化不良和吞咽障碍等问题；(4)老年人营养不良风险和营养不良发生率高，要加强筛查和评估，及时进行干预，必要时在经口膳食的基础上，给予口服营养补充剂，甚至进行管饲或肠外营养，并追踪随访^[27]。

2．保护肝脏的蛋白合成功能，包括积极治疗急慢性肝病和慎用有肝损害的药物。

3．加强对原发病的治疗，减少蛋白质的丢失和消耗。

四、治疗

1．加强对原发病的治疗：

这是老年人低蛋白血症预防的重要举措，也是治疗的基础。不少患者随着原发病的好转(如急性感染得到控制等)，患者的低蛋白血症也逐渐恢复正常。但老年人的诸多慢病，无法治愈，甚至难以得到有效控制。

2．积极补充能量：

老年人营养不良很常见，其中35%表现为蛋白质能量营养不良(PEM)，这是一种膳食中能量或和蛋白质摄入不足引起的营养缺乏病，包括2种类型：消瘦和低白蛋白血症性蛋白质营养不良，消瘦是指患者的肌实质和脂肪储备已明显不足，而内脏蛋白质和器官功能仍然正常的营养代偿边缘状态，任何进一步的代谢性(感染、外科手术等)应激就会导致低白蛋白血症性蛋白质营养不良。多项调查表明：社区老人的蛋白质能量营养不良患病率约为4%，长照机构的老年人为30%～40%，医院ICU老年人高达50%。研究结果提示，积极能量补充能有效提高血清白蛋白水平、减少并发症并显著改善患者的预后^[28]。对低蛋白血症患者，要认真评估其营养状况，并积极而科学地进行干预。早期肠内营养支持安全有效，不但不会增加危重症患者继发感染的发生率，还可提供足够的营养底物，改善患者肠道功能，调节机体的免疫状态^[29]。Dennis等^[30]的研究结果表明，早期(7 d内)喂养与肠外营养和延迟(7 d后)喂养比较，卒中后吞咽障碍患者临床获益更多。故对需要营养干预的患者应尽早启动肠内外营养支持，优先选择肠内营养，如肠内营养不足目标量的60%，则应同时给予肠外营养^[27]。

3．静脉输注人血白蛋白：

血清白蛋白具有多种重要的生理功能，在前述处理的基础上，适当静脉输注人血白蛋白，可更快纠正低白蛋白血症，以恢复白蛋白的生理功能。主要适应证包括：(1)严重低蛋白血症(<30 g/L)：严重低蛋白血症患者短期静脉输注人血白蛋白可较快纠正低蛋白血症状态，改善临床预后；(2)低容量性休克：美国大学医院联合会《人血白蛋白、非蛋白胶体及晶体溶液使用指南》中明确指出^[31]，对于休克和维持灌注压等需要扩充血容量的患者，一线药物治疗首选晶体溶液(如葡萄糖生理盐水等)，如症状无改善同时存在给予非蛋白胶体禁忌时，应考虑输注人血白蛋白；(3)烧伤：严重烧伤患者的失液量较多、蛋白丢失多，可在晶体液扩容后期加用人血白蛋白，以5%的低浓度白蛋白输注为宜，尽量避免在急性烧伤24 h内使用(急性烧伤24 h内毛细血管通透性增加，白蛋白外渗，加重组织水肿，使病情恶化)^[32]；(4)肝硬化腹水患者：低蛋白血症是导致肝硬化腹水的主要原因之一，经限钠、限水及利尿等治疗腹水仍无明显减少者，应输注白蛋白；也可同时抽放腹水以降低腹压、缓解症状^[33]，以高浓度白蛋白制剂(20%或25%)最佳^[29]，输注白蛋白还可预防大量抽腹水后可能发生的循环功能障碍及低钠血症；(5)肾病综合征：对合并严重低蛋白血症和高度水肿的肾病综合征患者，短期静脉应用白蛋白联合利尿剂，可显著提高利尿效果，减轻水肿^[32]；(6)血浆置换：欧洲《免疫球蛋白及白蛋白使用推荐》^[32]中指出，大量血浆置换(单次>20 ml/kg或>20 ml·^－1kg·周^－1)的患者中可联合使用人血白蛋白，以保证足够的血容量。

需要指出的是低蛋白血症是众多疾病的并发症，并不是独立的疾病，必须在积极治疗原发病、能量摄入充足的前提下，酌情输注白蛋白。老年人对体循环负荷耐受力较差，在输注白蛋白时最好做中心静脉压监测，当合并充血性心力衰竭时，输注白蛋白应慎重，如必须输注，要同时积极利尿。

4．补充氨基酸制剂：

高支链氨基酸(包括缬氨酸、亮氨酸与异亮氨酸等)，是合成多种蛋白质的底物，是一种安全、有效的营养型氨基酸，在临床营养治疗中，常规采用高支链氨基酸为氮源，以提高血清白蛋白水平。高支链氨基酸也是各种营养代谢的关键调节器，对肝硬化患者合并的肝性脑病和低蛋白血症有一定的治疗作用^[33]。研究结果显示，高支链氨基酸可有效地改善术后肝功能不全患者的营养状况(提高患者血清总蛋白、白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白水平)和肝功能^[34]。亦有研究结果表明，强化谷氨酰胺或精氨酸肠内营养可显著提高颅脑损伤或烧伤患者的血清白蛋白水平^[35]。

5．应用促进蛋白质合成的激素：

生长激素是研究报道较早、较多的促进机体蛋白质合成的激素，但应用于老年人低蛋白血症的临床研究报道不多，恶性肿瘤患者禁用。

总之，老年人低蛋白血症原因多、危害大，应引起老年病科医生高度重视；老年人低蛋白血症重在预防，关键是原发病的治疗和保障营养素及能量的充足摄入；营养不良是老年人低蛋白血症的发病基础，因此积极补充能量、以改善其营养状况，静脉输注入血浆白蛋白只能作为临时应急措施。

参考文献(略)