作者：华西医院实验医学科 李贵星
这个说明了什么？
中国是一个人口大国，也是糖尿病的大国。
什么是糖尿病？
说来话长，就是血中的糖高了。
是不是吃多了，血中的糖消耗不了，升高了？
可没这么简单，血中的糖是升高了，可是细胞内是缺乏的，细胞其实是饥饿的。
这就奇怪了，糖尿病到底怎么发生的？
唉，原因可多了，这和机体的内分泌系统有关，特别是胰腺的内分泌作用，其他的内分泌器官也参与，吃糖容易，糖要进入细胞可复杂了，需要通过胰岛素介导的复杂的过程，任何一个环节出问题糖都进不去。
看不懂，没关系，反正糖要进入细胞很不容易，有胰岛素合成不足、胰岛素抵抗等好多原因，根据原因不同，医学上又把糖尿病分成了很多型。这个就不多说了。
糖是甜的，人人都爱吃，怎么就是病了？
糖确实是好东西，机体细胞的能量主要来源于糖的氧化供能，没有糖是不行的，可是糖进不了细胞，就没法氧化供能了，从胃肠吸收的糖堆在血液中就不好了。
糖尿病的典型表现是“三多一少”。即多食、多饮、多尿和体重减轻。过高会引起酮症酸中毒和高渗性昏迷。最可怕的是这个糖有一个特点，你用手去摸一下糖，特别粘，在体内糖也是这样，糖高了喜欢到处去“粘”，“粘”多了，视网膜病变、神经病变、糖尿病肾病、动脉粥样硬化引起心梗和中风都来了。
啊！还和心梗有关？
这个关系可大了，平时你就看血脂，多看一下糖吧，糖高了可能比高血脂更可怕。
为什么呢？
这个是一个医学问题，简单说心梗发生的主要原因是动脉粥样硬化形成，关键点在于泡沫细胞的形成，这个泡沫细胞为什么会形成，这目前还是一个焦点问题。
简单说说为什么糖高了会心梗？
前面说了糖喜欢到处去“粘”，血中脂质是脂蛋白形式存在的，糖也会去“粘”，结果就形成了糖化的脂蛋白（修饰化的脂蛋白），脂蛋白没有被修饰通过正常的受体途径进入细胞，细胞可自我调节（有下调的作用），胞内的脂质不会过多堆积因而不会泡沫化。如果被糖化，这个糖化的脂蛋白进入细胞通过一个叫清道夫的受体进入细胞，这个受体没有调节机制，只知道摄入，不断吃，吃多了，细胞就泡沫化了，结果动脉粥样硬化就形成了，心梗中风就来了。
想更深入了解，好吧，去看一下这个文献，我们的研究结果。
贵老师，听你一说，这个糖尿病好可怕？我最近有点口渴，是不是糖尿病？
幸好你生在现代，有好多先进的技术。在古代根本没有好的办法，把尿液洒在地上，看蚂蚁来聚集不？如果尿中有糖，蚂蚁会来吃，就说明尿中有糖了（尿中咋会有糖？这个是这样的，糖是一个小分子物质，正常情况下可通过肾小球滤过去，糖是营养物质，滤过的糖会被肾小管重吸收，尿中就没有糖了。如果血糖过高，滤过的糖就会很多，超过了肾小管的吸收能力，过多的糖就从尿中排出，尿中就有糖了，医学叫尿糖阳性）。古代还有更夸张的办法，直接尝尿液是不是甜的来决定是不是糖尿病。
那我们现代用什么办法来检查呢？
现在的办法可多了，检查的项目也多。今天给大家介绍其中一个指标，糖化血红蛋白。
什么是糖化血红蛋白？
要说糖化血红蛋白，先说血红蛋白吧。
什么是血红蛋白呢？
流过血吗？流过。血是什么顔色？红色？为什么是红色？因为血中有一类细胞叫红细胞，红细胞是干什么的？当然是运输氧气，别以为你要呼吸，人体的组织细胞都要呼吸，你从空气中吸进去的氧，到了肺，通过弥散作用进入肺的毛细血管再进入红细胞和血红蛋白结合再运输到全身供全身细胞呼吸用。（这次的新冠肺炎，就是这个可怕的病毒损伤了肺，使氧进不了毛细血管，最后全身组织细胞缺氧，造成组织器官功能障碍，严重者就这样过去了）。
那血红蛋白是什么样的？
看下图：
血红蛋白是由四条肽链组成的。每一个肽链中间有一个血红素，而血红素中间有个二价铁（ Fe2+)，氧分子就是和这个二价铁结合运输的（这个铁一定是二价的，如果变成三价，即Fe3+，氧就结合不上去了，在血气分析中有一个指标测的高铁血红蛋白就是测定三价铁的血红蛋白，这个不运输氧，也会造成缺氧的）。另外红细胞死后，血红素经网状内皮细胞和肝的转化，就形成了肝功能检查里面的间接胆红素和直接胆红素，这二个指标可分析黄疸产生的原因的。
什么叫肽链？
肽链就是一个一个氨基酸组成的一条链，有点像珍珠项链一个个串起来的珍珠。当然，它是单链，无环形结构。
血红蛋白是一类，正常成人的血红蛋白组成如下：
其中HbA是最多量的，后面有介绍。
血红蛋白比较清楚了，那糖化血红蛋白又是怎么一回事？
糖化血红蛋白是血红蛋白中β肽链氨基端的缬氨酸与血液中葡萄糖经过非酶促化形成的产物，是一个缓慢，不可逆的过程。重点：形成的多少与血糖成正比，也和糖与红细胞中血红蛋白作用的时间成正相关，随着红细胞消亡而消失（红细胞的生命期120天左右）。糖化血红蛋白反映采血前2～3月（或6-8周，或120天，这个时间的长度还有争论）血糖的平均水平。国际糖尿病联盟推出的糖尿病防治指南，明确将糖化血红蛋白作为国际公认的糖尿病监测金标准，超过6.5％可诊断为糖尿病的。
这个糖化有点复杂，说起来话长，血中的糖有很多种，可糖化的位点也很多，实验室检测的只是葡萄糖糖化在β肽链氨基端的缬氨酸的这一种。
还不清楚，再来一张图。
这下清楚了吧，血红蛋白有三种：HbA、HbA2、 HbF 。主要是HbA，占95%。这个 HbA没有被糖化，就称为HbA0，被糖化了就称为HbA1，这个HbA1又分成HbA1a、HbA1b、HbA1c，前面二个就不管了，反正就是结合的其它的糖（如6-磷酸葡萄糖、丙酮酸、1，6-二磷酸果糖），HbA1c才是真正结合的葡萄糖，实验室测的就是这个HbA1c。
需要说明的一点，实验室报告为什么是%，而不是具体的浓度单位，这是因为实验室测的不是绝对浓度，而是HbA1c占总的HbA的比值，因此这下明白了，为什么HbA1c结果与体内的血红蛋白总量无关，只和血糖浓度及糖与红细胞中血红蛋白作用的时间相关了。这个时候需要强调一点，HbA1c的水平除了和血糖相关，还和糖与红细胞中血红蛋白作用的时间相关，这两者作用的时间长短取决于红细胞的寿命，换句话说，红细胞寿命延长，糖化的时间变长，即使血糖水平不高，HbA1c也会升高，这个时候这个结果就不对了，就没有反映这段时间血糖的真实水平，我们把这种情况称为假性增高，是一个“检验正确的错误结果”，反之，红细胞寿命缩短，糖化的时间变短，即使血糖水平高，HbA1c也会降低，也没有真实反映这段时间血糖的水平，这种情况称为假性降低，这又是一个“检验正确的错误结果”，这个才是我们今天讨论的重点。估计有医学背景的人会跳出一个问题来：糖尿病是由于各种原因导致糖进不了细胞，血中糖升高，细胞内是少糖的，细胞内没有糖，血红蛋白又在细胞内，血中的糖咋个把细胞中的血红蛋白给糖化了，好奇怪？这是一个好问题，是啊，糖进不了细胞，是怎么把细胞内的血红蛋白给糖化的？糖化血红蛋白都做了几十年了，怎么就没有早想到这个问题呢？早想到可能你就出名了。原来最近几年科学家发现了一个秘密，红细胞利用糖可不需要胰岛素受体途径，就是红细胞摄取糖和上面图中的途径是不一样的。具体的途径是什么？科学家还在研究中，如果找到了，糖尿病可能就有办法治了。大概8年前，我也困惑过，过夜的标本不能用于测定糖，标本放置久了都不行，做检验的人都知道，原因嘛，红细胞酵解了（什么是酵解？就是无氧氧化），可是过夜的标本可以测胰岛素，变化不大。当时就觉得奇怪，胰岛素还在咋糖就不见了？可惜就想到这儿，没有再深想下去，失去了一次绝佳的机会（苦恼中........)，后来有一次，施一公院士来华西做讲座，遇见了内分泌科的董主任，急忙去请教，才知道原来红细胞可以不需要胰岛素就能摄取糖，还说这正是全球研究的热点问题，好久没去关心了，也不知道科学家们研究得怎么样了？（还要提一点，白细胞血小板在体外也要吃糖的，高白细胞和高血小板随着样本放置过久，血糖一样会降低的，当然，红细胞增多症一样会快速分解糖的，所以测定血糖一定要快，最好用氟化钠的灰头管吧）。好了，不遗憾了。再来说说今天的重点。糖化血红蛋白测定的重要意义大家清楚了吧。既然重要，就要求结果准确。今天讨论假性结果的问题，就是做出来结果是对的，但结果又是错的，就是前面提到的“检验正确的错误结果”，这个好难理解，其实就是检查的过程是正确的，由于患者个人的原因（什么原因？个体差异的存在），导致这个结果不能反映体内的真实水平。该患者从未有过低血糖，但糖化结果明显低，血常规显示有贫血和血小板降低。为何糖化血红蛋白结果和体内真实世界不相符，原因是患者有脾大，推测因此红细胞寿命缩短，糖和血红蛋白作用时间太短，造成的结果假性降低。这个结果不能用于评价这段时间的血糖水平。那怎么办？怎么知道体内的血糖情况呢？选择查空腹血糖和糖化血清白蛋白吧。糖化血清白蛋白是什么？这是另外一个反映2-3周（或者40天，为什么又是二个时间点？时间的长度有不同的观点）的平均血糖水平，时间也不多了，就不讨论了。这个患者的糖化的结果更低，患者是一个年轻的女性，生化检查每次的空腹血糖都是正常的，没有低血糖史。她是一个SLE（系统性红斑狼疮的患者），其血红蛋白和血小板也低，这是自身免疫性疾病带来的后果。为何糖化血红蛋白结果低？这又是一个结果正确但和体内真实世界不相符的结果，推测其原因可能又是红细胞寿命缩短造成的。还真有办法，目前北京协和医院在开展，如果一定要搞个水落石出，可去查查看。这是一个年轻的男性，34岁，慢性乙肝急性发作。这又是一个假性降低的糖化血红蛋白吧？原来这是一个真实的糖化血红蛋白结果，患者长期低血糖。为什么呢？你看肝功结果吧，这是一个肝性低血糖患者，原因在肝，还记得前面说过“肝好糖就好”。关于假性糖化血红蛋白的结果分析，北京协和医院的程歆琦教授是专家，他有一个视频在检验医学网上可看，我都经常向他学习请教。 借用程教授的一张PPT分享给大家。让大家明白这个HbA1c什么时候会假。说了几个假性降低的糖化血红蛋白，有没有假性增高的呢？有的，如果红细胞寿命延长就会的。今天没来得及去找。有兴趣去看看程教授的视频吧。那还有没有其它原因呢？什么是有点高，太高，非常高，极高。重度糖尿病患者也不会有这么高。血常规和生化结果均正常，血糖结果和糖化血清白蛋白也是正常的，患者从未有糖尿病的任何表现，尿糖也是阴性。看不懂，没关系，给一个正常人的图谱，对比一下就清楚了。是的，这就对了，前面说了，正常人主要就一条带，就是HbA。为什么这个多了一条，表明这个人HbA发生了变异，有一部份和HbA不一样了。这个问题要从HbA1c测定的方法说起，目前测定的方法主要有离子交换层析法、亲和层析法、电泳法、免疫化学法和酶法。目前使用最多的方法是前三种，主要原理是根据物质电荷和大小不同将这些不同的血红蛋白分开，再根据从色谱柱出来的时间不同或电泳位置不同来进行定量。这个人HbA发生了变异， 在分析时其位置发生了变化，本来该在HbA0的位置，结果跑到了HbA1c的位置，其实这部份是没有被糖化的，但是其位置变了，就认成了HbA1c，结果就增高了，然后就假了。一样的，以后测定血糖或糖化白蛋白吧，或者换一种检查方法吧。这种增高的假性结果和前面的红细胞寿命变化引起的假性结果又不一样，前面是红细胞中糖化血红蛋白的结果是真实的（真结果），只是和患者体内的血糖情况不相符，最后一种情况是糖化的血红蛋白结果是不高的，测出来是高的（假结果），也和患者体内的血糖情况不相符。哎呀，有点绕，一会儿真，一会儿假。哪个是真？哪个是假？真真假假的。好吧，就简单说，一个是测出来是真的结果，和体内真实情况不符；一个是测出来是假的结果，也和体内真实情况不符。都是不能用这个结果去解释体内这段时间的血糖水平的。总结还是那句话：检验过程完全正确，只是结果有点假。叫什么来着？“检验正确的错误结果”。医学确实有点难，检验也不容易，解读一个结果更是难上加难，难也去分析吧！医学的目的就是为了患者。 在此感谢华西实验医学科生化室同事提供的素材，谢谢！
