样本量估算系列 02 -- 基于PASS两样本率非劣效比较样本量计算

题记：今天我们用一个案例介绍基于PASS软件的两样本率非劣效比较的样本量计算方法。

1. 基础知识

各位可参考我们上一篇文章 (样本量估算系列 01 -- 基于PASS两样本率比较的样本量计算)，此处不再赘述。

2. 案例分析

[案例] 一个新的抗肿瘤药物A与标准药物B对照进行III期临床试验。已知药物B的有效率为30%。根据临床应用的实际情况，设置非劣效性的限值为10%。根据预实验，估计新药A有效率为25%。按照1:1平行非劣效性设计，单侧检验，alpha=0.025，power=90%，每组需要多少样本？总计需要多少样本？

 

分析：按照非劣效设计，A药只要不比B药的有效性低10%则认为A药有用。这种情况临床很常见，B药作为标准治疗虽然效果很好，但可能存在一些不足，比如价格昂贵、副反应大等。A药作为一种替代药品具有价格便宜，安全性高等优势，如果疗效上不比B药差，或者仅仅比B药差那么一点，当然也有可能优于B药，我们则认为A药有效。我们可根据专业知识或者文献回顾设定一个非劣效性的界值，此处设为10%，即A药的有效率只要不低于10%，我们都认为B药与A药疗效一致。此外，还要已知其他参数：A药的实际有效率（根据文献回顾或预实验获得）25%，1:1平行设计，单侧检验，alpha=0.025，power=90%。

3. PASS计算过程

第一步，如图依次点击：

图1. 依次选择Proportions--Two IndependentProportions--Non-Inferiority -- Non-Inferiority Test For the Difference BetweenTwo Proportions

第二步，如图依次填入参数

图2. 如图依次设置参数

参数解释：Sample Size表示待计算的试验组样本量，此处为选择项；Higher Proportions Are: Better，此处为选择项，相当于告诉软件后面填入的Proportion越大表示效果越好。power=90%表示把握度为0.9，alpha=0.025表示检验水准为0.025；N1=N2的含义是：试验组与对照组按照1:1分组；此处Input Type选择Proportion，则P1.0 (Non-Inferiority Proportion)=0.2（对照药物应答率30%-非劣效限值10%）；P1.1(Actual Proportion)= 0.25；P2 (Reference Group Proportion)=0.3。

 

也可以选择两个率的差值，如下图3.所示。两种方法计算结果一致。

图3. 按照两个率差值计算样本量

图4. 计算结果

 

本例中共计需要3342例标本，试验组对照组各需要1671例标本。未考虑失访可能。假定两组的释放率均为5%，则实际需要样本量为3342/(1-5%)=3518例，试验组1756例，对照组1756例。

 

本例计算样本量较大，如果把非劣效的界值设定为15%，结果会如何变化？相当于我们可接受一个更宽的范围上两个药在疗效一致，估算样本量会大幅减少，不考虑失访试验组与对照组各需418例，可见由专业知识确定的非劣效界值δ与样本量计算密切相关。读者也可以思考一下，如果新药实际有效率较原来的25%变大，样本量计算结果又如何变化呢？读者可在PASS软件里自行尝试。

 

4. 参考文献

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[2]Farrington, C. P. and Manning, G. 1990.'Test Statistics and Sample Size Formulae for Comparative Binomial Trials withNull Hypothesis of Non-Zero Risk Difference or Non-Unity Relative Risk.'Statistics in Medicine, Vol. 9, pages 1447-1454.

[3]Fleiss, J. L., Levin, B., Paik, M.C.2003. Statistical Methods for Rates and Proportions. Third Edition. John Wiley& Sons. New York.

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[5]Gart, John J. and Nam, Jun-mo. 1990.'Approximate Interval Estimation of the Difference in Binomial Parameters:Correction for Skewness and Extension to Multiple Tables.' Biometrics, Volume46, Issue 3, 637-643.

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[8]Machin, D., Campbell, M., Fayers, P.,and Pinol, A. 1997. Sample Size Tables for Clinical Studies, 2nd Edition.Blackwell Science. Malden, Mass.

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