COVID-19中的内皮细胞感染和内皮炎

《柳叶刀》（The Lancet）发表的通讯指出，作者团队发现了病毒直接感染内皮细胞和弥漫性内皮炎症的证据。研究显示，内皮细胞中含有病毒成分和炎性细胞聚集，存在内皮细胞和炎性细胞死亡的迹象。结果表明，SARS-CoV-2可通过直接攻击和间接引发炎症反应而诱导多器官内皮炎。

除了造成呼吸系统损伤外，2019冠状病毒病（COVID-19）相关的心血管系统并发症正迅速成为另一重大威胁。严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染对心血管患者的影响尤为严重，但是其作用机制目前仍不完全清楚。[1][2]

SARS-CoV-2利用血管紧张素转换酶2（ACE2）受体感染宿主，肺、心、肾和肠等多个器官中都有ACE2受体的表达。内皮细胞也会表达ACE2受体。[3] 目前尚不清楚COVID-19中的血管功能紊乱是否是通过病毒攻击内皮细胞而导致的。有趣的是，SARS-CoV-2可在体外直接感染工程化的人血管类器官。[4] 本研究以3位病人为例，证实了COVID-19患者的不同器官血管床中都存在内皮细胞损伤（具体病例细节请识别二维码参考文章附录）。

患者1，男，肾移植受者，71岁，患有冠状动脉疾病和动脉高血压。COVID-19确诊后病情恶化，需要机械通气。出现多系统器官衰竭，于第8天死亡。

图：COVID-19内皮细胞功能障碍的病理变化

图A、B：肾组织的电镜形态显示管周间隙中聚集的病毒包涵体和肾小球毛细血管袢内皮细胞中的病毒颗粒。病毒颗粒聚集体（箭头所示）呈致密的圆形表面和透明的中心。图B中的星号处的管周间隙提示毛细血管中含有病毒颗粒。图B中的小图显示了含有内皮细胞和病毒颗粒的肾小球基底膜（箭头所示；直径约150纳米）。

图C：患者3的小肠切除标本（苏木精和伊红染色）。箭头指向许多血管腔内膜中存在大量单核细胞浸润。图C的插图显示了图D小肠组织连续切片中的caspase 3免疫组织化学染色，染色模式与在苏木精-伊红染色切片中观察到的内皮细胞和单核细胞的凋亡一致，表明这些细胞都出现了大量的诱导性凋亡。

图D：苏木精-伊红染色的死后肺标本显示肺间隔增厚，一个大动脉血管出现单核细胞和中性粒细胞浸润（如第一个小图中的箭头所示）。第二个小图显示了用caspase 3的免疫组织化学染色的同一肺标本；染色模式与苏木精-伊红染色切片中观察到的内皮细胞和单核细胞凋亡一致。COVID-19：2019冠状病毒病。

通过电子显微镜对移植肾的尸检分析显示，内皮细胞中含有病毒内含物结构（图A、B）。在组织学分析中，我们发现在心脏、小肠（图C）和肺（图D）中存在与内皮相关的炎症细胞和凋亡小体的聚集。在肺中发现单核细胞聚集，并且大多数肺小血管存在充血现象。

患者2，女性，58岁，患有糖尿病、动脉高血压和肥胖。因COVID-19而发展为进行性呼吸衰竭，随后出现多器官衰竭，需要肾脏替代治疗。第16天，肠系膜缺血促使坏死的小肠被切除。ST段抬高型心肌梗死导致右心衰后出现循环衰竭，心脏骤停导致死亡。尸检组织学显示肺、心、肾和肝的淋巴细胞性内皮炎以及肝细胞坏死。我们发现了心肌梗塞的组织学证据，但没有淋巴细胞性心肌炎的迹象。小肠组织学显示粘膜下血管内皮炎。

患者3，男性，69岁，患有高血压，COVID-19导致呼吸衰竭，需要机械通气。超声心动显示左心室射血分数降低。肠系膜缺血后出现循环衰竭，行小肠切除术，患者存活。小肠切除的组织学显示粘膜下血管存在明显的内皮炎和凋亡小体（图C）。

我们发现了病毒直接感染内皮细胞和弥漫性内皮炎症的证据。病毒利用肺泡上皮细胞表达的ACE2受体感染宿主而导致肺损伤，而ACE2受体也广泛表达于多个器官的内皮细胞。[3]病毒通过直接感染或通过免疫介导的免疫细胞募集可导致与细胞凋亡相关的广泛内皮功能障碍（图D）。

血管内皮是一个活跃的旁分泌、内分泌和自分泌器官，对于调节血管紧张度和维持血管稳态至关重要。[5] 内皮功能障碍是微血管功能障碍的主要决定因素，使血管过度收缩导致器官缺血、炎症和组织水肿，使机体处于高凝状态。[6]

我们的研究显示，内皮细胞中含有病毒成分和炎性细胞聚集，存在内皮细胞和炎性细胞死亡的迹象。这些结果表明，SARS-CoV-2可通过直接攻击和间接引发炎症反应而诱导多器官内皮炎。此外，细胞凋亡和炎性坏死可能在COVID-19患者的内皮细胞损伤中起重要作用。COVID-19相关的内皮炎可以解释不同血管床中的系统微循环功能受损及其导致的临床后遗症。根据这一假说，在控制病毒复制的同时，也要稳定内皮细胞，特别是使用抗炎及抗细胞因子/药物、血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物，[7-11]这对于存在内皮功能障碍的重症病人或尤为重要。男性、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖和心血管疾病是内皮功能障碍的风险因素，也是COVID-19不良结局的相关因素。