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作者|@吕子睿 编辑|@江 南 AD治疗药物简介 目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的阿尔兹海默症（AD）治疗药物共6种，其中4种为乙酰胆碱酯酶抑制剂，分别为：他可林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏；1种NMDA受体拮抗剂：美金刚，和一种复方制剂：美金刚-多奈哌齐复方制剂，这些药物均起到不同程度的减轻AD症状，延缓AD进程的作用。其中，他克林是第一个AD治疗药物，作为第一代中枢性乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，由于其肝毒性强，毒副作用明显，目前已经退市，同时该药并未在中国获批上市。 多奈哌齐简介 多奈哌齐（Donepezil）属于第二代中枢性乙酰胆碱酯酶抑制剂，由日本卫材（Eisai）制药株式会社研发，并与辉瑞合作进行了全球市场的开发。1996年11月获美国FDA批准上市，成为全球第二款AD对症治疗药物，商品名为“Aricept”（安理申）。1999年9月，卫材在中国市场推出Aricept，治疗轻度至中度AD。2017年，中国食品和药品监督管理总局（CFDA）批准Aricept的额外适应症，用于重度阿尔茨海默氏症（AD）的治疗，使Aricept成为中国首个涵盖轻、中、重度AD宽适应症的AD对症治疗药物。截至目前，Aricept已在全球50多个国家地区上市，是目前全球抗阿尔兹海默症药物市场的领军药物之一。 图1 卫材与盐酸多奈哌齐结构 2009年，卫材多奈哌齐的市场达到辉煌巅峰，销售峰值39.9亿美元，但2010年专利期满后其销售额逐年下滑，2017年销售额仅为1亿元左右。但该药在国内市场的销售额始终保持稳增。 目前，我国药监部门已批准15家企业生产多奈哌齐制剂，主要剂型有片剂、胶囊、分散片、口腔崩解片等。在国内市场销售的主要厂商是卫材（中国）药业、江苏豪森药业、重庆植恩药业、陕西方舟制药、山东罗欣药业、西安海欣制药、贵州圣济堂制药、扬子江药业集团上海海尼药业、天津力生制药、山东淄博新达制药、厦门金日制药、山东方明药业、辅仁药业集团等，主要商品名有安理申、阿瑞斯、赛灵斯、诺冲、加奇、扶斯克、盖菲、思博海等。 （来源：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2042/） 图2 CFDA批准的多奈哌齐药物制剂 卫材（Eisai）公司 日本卫材株式会社（Eisai），是一家以研究开发医药产品为主的跨国公司，总部设在日本东京，始建于1941年，其海外分支机构、子公司和工厂分布于欧洲、美洲和亚洲各地。研究领域主要集中于神经病学、胃肠病学以及肿瘤学领域。 卫材于上世纪90年代初进入中国市场。自1991年先后成立沈阳卫材制药有限公司和卫材（苏州）制药有限公司，并于2002年正式更名为卫材（中国）药业有限公司，为日本卫材株式会社全额投资成立的独资制药企业。伴随着中国业务的发展，于2010年成立卫材（苏州）贸易有限公司，于2014年成立卫材（中国）投资有限公司，并于2015年通过全额收购本地仿制药企业正式成立卫材（辽宁）制药有限公司。至此，形成了以卫材（中国）投资有限公司为资控管理，以卫材（中国）药业有限公司、卫材（辽宁）制药有限公司、卫材（苏州）贸易有限公司为业务支撑的发展模式。为适应中国业务的快速发展，2014年11月卫材（中国）药业有限公司注射剂工厂竣工，2017年11月新固体制剂厂房落成，卫材中国的产能得到迅速提升。目前，总注册资本10,854万美金，在中国销售的药品有十余种，主要集中在中枢神经系统，消化领域，内分泌和骨科领域。卫材中国的销售额已连续十余年保持在华日资制药企业的第一位置。（以上信息来源：卫材中国官网，http://www./） 文献分享 多奈哌齐对于重度阿尔兹海默症临床治疗效果的研究综述1： (来源：Adlimoghaddam, A.; Neuendorff, M.; Roy, B.; Albensi, B. C. A review of clinical treatment considerations of donepezil in severe Alzheimer's disease. CNS Neurosci Ther 2018, 24, 876-888.) 图3. 文献原文标题截图 背景 痴呆症是一种退行性疾病，患者大脑损伤不断加重，最终严重干扰日常活动。阿尔兹海默症（AD）是最常见的痴呆症致病原因（65‐80%)。国际阿尔兹海默症协会（ADI）的一份报告估计2, 3，2015年全世界有4,680万人患有痴呆症，预计到2030年这一患病人数将翻一番，到2050年将增加三倍以上。同时，AD的治疗十分昂贵，给患者及其照顾者均带来了巨大的经济负担。根据2015年世界老年痴呆报告，2015年全球痴呆症的估计治疗成本为8180亿美元，到2030年这一费用将达到2万亿美元3, 4。目前尚没有治愈AD的方法。然而，一些药物治疗可以帮助缓解AD的一些症状，减缓疾病的进展。如果在疾病的早期阶段使用这些药物，治疗效果会更好。 乙酰胆碱是神经系统中的一种关键神经递质，其相应受体与学习和记忆过程密切相关。从出现AD症状3.5年后的患者大脑中取出的组织活检表明，疾病的早期，患者脑内已出现神经递质病理学改变，乙酰胆碱合成和胆碱乙酰转移酶活性的降低，而这与患者的认知障碍密切相关。乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，使乙酰胆碱(ACh)在突触处积累，延长并且增加乙酰胆碱的作用，从而改善AD患者的认知功能。目前，常用的AChE抑制剂均被批准用于治疗在轻度至中度阶段AD，而多奈哌齐是唯一一个被批准用于治疗AD所有阶段（轻度、中度和重度）的选择性AChEI。 方法 文章以“多奈哌齐”，“阿尔兹海默症”，“重度”作为关键词，在PubMed数据库内进行检索，选择了三项双盲、安慰剂对照、随机研究，一项事后分析研究和一项亚组分析研究进行进一步分析，讨论了多奈哌齐在不同剂量下（5，10，23 mg/d）的临床有效性和用药风险。 (来源：同图3) 图4. 5项多奈哌齐临床研究设计表 结果 多奈哌齐有助于患者认知和整体功能的改善，其中患者的SIB评分（严重损害量表评分，severe impairment battery (SIB) scores）的持续改善最为明显。例如，Homma等人在2008年的研究证明，5 mg/d和10 mg/d多奈哌齐治疗组患者的SIB评分均明显优于安慰剂组，其中，5 mg/d多奈哌齐治疗组与安慰剂组间SIB评分的平均差异为6.7（P = 0.001），10 mg/d治疗组与安慰剂组评分的平均差异为8.9（P = 0.001）。SIB评分共分记忆、社会互动、语言、注意力、视觉空间能力、行为、结构和定向多项考察指标，适用于评估中重度AD患者的认知功能，得分越低，表明认知功能损伤越严重。其中，多奈哌齐对患者语言、记忆、行为的改善最为明显，对患者组织能力的改善似乎也有积极作用，虽然效果很小，但与安慰剂组相比具有统计学差异。 (来源：同图3) |
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