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2020-5-18 星期一 文章来源：中华结核和呼吸杂志,2020,43 (04): 380-384 DOI：10.3760/cma.j.cn112147-20190618-00462 作者：洪谊 高怡 郑劲平 单位：广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院呼吸疾病国家重点实验室 心肺运动试验（CPET）是一种可以同时观测患者心血管系统和呼吸系统对同一运动应激反应的试验。CPET特别强调心肺联合功能的测定，所以对肺血管病如肺动脉高压（PAH）、肺栓塞等疾病的诊断及预后评估方面具有独特的意义。另外，侵入性心肺运动试验（invasive cardiopulmonary exercise testing，iCPET）和CPET联合超声技术可以准确提供测试者运动过程中血流动力学、血气、心脏瓣膜及血流改变，为不明原因运动诱发呼吸困难的诊断提供新的方法。本文主要综述了CPET的指标解读、在肺部疾病中的临床应用及技术进展。心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPET）是一种可以同时观测患者心血管系统和呼吸系统对同一运动应激反应情况的试验[1]。现已广泛应用于疾病的诊断与鉴别诊断、疗效评估、预测转归及预防医学、康复医学及运动医学等领域。美国胸科学会/美国胸科医师协会（ATS/ACCP）于2003年发表心肺运动指南[2]，2010年美国心脏协会（AHA）发布成人心肺运动试验临床指南[3]，欧洲心血管预防协会/美国心脏协会（EACPR/AHA）在2012年联合发布特殊人群心肺运动试验数据评估的临床推荐[4]，并于2016年更新[5]。随着新测量指标的不断出现，以及联合心导管、超声等技术的发展，CPET的临床应用更加广泛。本文综述了CPET的技术发展，包括新指标、侵入性心肺运动试验（invasive cardiopulmonary exercise testing，iCPET）及CPET结合超声技术等，及其在肺部疾病中的临床应用和进展。一、心肺运动试验的指标及技术进展 CPET检测的常规指标，如摄氧量（oxygen consumption，VO2）、公斤摄氧量、代谢当量、氧脉博（oxygen pulse，VO2/HR）、血压、心电、二氧化碳通气当量（ventilatory equivalents for carbondioxide，VE/VCO2）、无氧域（anaerobic threshold，AT）、心率恢复（heart rate recovery，HRR）等在临床上应用广泛并具重要作用。随着对CPET的深入研究，一些新的指标相继出现，包括通气量（ventilation，VE）与二氧化碳排出量（carbon dioxide output，VCO2）的斜率（VE/VCO2 slope）、摄氧效率斜率（oxygen uptake efficiency slope，OUES）、摄氧效率斜率指数（oxygen uptake efficiency slope index，OUESI）、摄氧效率平台（oxygen uptake efficiency platform，OUEP）、最低点的VE/VCO2（lowest VE/VCO2）等，部分指标可用于次极量运动状态下整体功能的评估。还有如运动振荡通气（exercise oscillatory ventilation，EOV）的概念及运动潮气流量容积环（exercise tidal flow-volume Loop，extFVL）的应用。1．OUES：1996年日本学者Baba等[6]在研究心脏病患儿运动能力时最先提出，公式为VO2=a×log10VE+b，其中a就是OUES，结果显示OUES值与摄氧量的最大值（VO2max）相关性强（r=0.94，P<0.000 1），且重复性好[7]。其后被广泛研究，Akkerman等[8]对51篇与OUES相关的文献进行分析，结论为OUES是一项独立的、重复性好的指标，且无需受试者进行最大运动，因此特别适用于无法进行极量运动的患者。同时，Tang等[9]的研究结果还显示OUES还能很好地预测特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary hypertension，IPAH）患者的不良预后。2．摄氧效率（oxygen uptake efficiency，OUE）：即VO2/VE，其最高平台定义为OUEP，既摄氧效率平台。Sun等[10]研究发现OUEP能很好地预测心力衰竭患者的早期死亡。3．VE/VCO2 slope：从开始运动至呼吸代偿点之间VE与VCO2的关系，通过线性回归方程得出的斜率。可用于如PAH、心力衰竭、间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）等疾病的诊断及预后判断，同时和呼吸代偿点、AT点的VE/VCO2、lowest VE/VCO2均可反映通气的有效性。4．潮气末二氧化碳分压（end-tidal partial pressure，PETCO2），可由仪器直接测定，反映肺内通气、灌注水平，用于部分疾病严重程度的评估。5．其他指标[5]：如运动通气功率（exercise ventilator power，EVP），定义为峰值收缩压和VE/VCO2 slope的比值。循环功率指数（index circulatory power，CP）为峰值VO2与峰值收缩压的乘积。心脏功率定义为心输出量（cardiac output，CO）和平均动脉血压的乘积。6．EOV：EOV是一种特殊的通气异常现象，特点是VE的振幅和频率循环波动，有学者提出标准为，静息时是振荡通气模式，并在运动时持续存在时间≥60%，且振幅>静息水平的15%[11]，但目前关于EOV的判读标准还没有统一的共识[12]。30%的中重度慢性心力衰竭患者可发生EOV。7．9P图（the nine panel plot）：可用于CPET结果的解读，由Wasserman首先提出，2003年ATS/ACCP发布的CPET指南[2]推出了9P图的推荐格式。2012提出新9P图，目前在临床上广泛应用。Dumitrescu提出新9P图的临床路径[13]，可帮助提高临床医生解读CPET结果的效率和可靠性。iCPET是在CPET的基础上通过置入右心导管（right heart catheterization，RHC）及桡动脉导管，测量运动过程中的PAP、心排量、肺毛细血管楔压等血流动力学指标，并在运动各阶段抽取肺动脉及桡动脉血进行血气分析，结合CPET所测指标，将循环、气体交换、代谢结合起来，用于部分不明原因运动诱发呼吸困难的诊断，如早期PAH、射血分数保留的心力衰竭、前负荷不足、线粒体肌病[14]。呼吸困难查因的病例中约有20%被诊断为不明原因呼吸困难[15]。Huang等[16]回顾性分析了美国多学科呼吸困难评估中心2011—2014年用iCPET来诊断不明原因呼吸困难的潜在病因的效果，结果显示，因在外院无法诊断转入该中心确诊的患者平均需要511 d；而首诊就在该中心的患者确诊只要27 d，检查项目减少，无需重复检查，节省大量的时间和费用。iCPET的普及仍存在一定的难度，受技术水平限制，并非所有医院都有能力开展导管技术和拥有解读心肺运动数据的专业人员，目前国内仅部分医院开展此技术[17,18,19]，但值得在有条件的医院推广。iCPET的血流动力学监测是有创性操作，部分患者不能接受，超声检查可接受度高，以超声心动图替代有创操作的部分来评估PAP、房室压力、瓣膜反流、右向左分流、心输出量等有一定的前景。现行指南推荐经胸多普勒超声心动图作为可疑PAH患者的首选无创诊断工具[20]。超声结合CPET，可互补不足之处，提高诊断效能和预后评估价值，目前国内外已有不少这方面的研究成果[21,22,23]。
二、CPET在肺部疾病中的临床应用及进展 CPET对心血管系统、呼吸系统、神经肌肉及代谢性疾病等都有其特征性的表现，此外，还有助于在负荷运动下出现症状的早期疾病诊断。目前国内CPET在心血管疾病、康复方向应用广泛，被用于功能评价和预后评估。实际上，CPET在呼吸系统疾病的诊断和鉴别诊断、预后及疗效评估、康复治疗方面一直有其特殊的价值。肺血管功能障碍（pulmonary vascular dysfunction，PVD）包括肺血管发育、生长、结构或功能的改变。事实上，由于肺血管床有一定的储备能力，PAH发展到右心心力衰竭之前就已经有广泛的PVD了[24]。目前对PAH的治疗，如靶向药物治疗、肺血管介入、球囊肺动脉成形术等方法可以改善患者的运动能力和症状，但往往开始治疗的时间过晚，预后较差[20]。CPET可以全面评估患者运动受限和呼吸困难的病理生理，可用于肺血管病的早期诊断和预后评估。慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）是肺栓塞的严重并发症，急性肺栓塞后有0.1%~9%的患者2年内发展成CTEPH[20]。CT肺动脉造影、肺通气灌注扫描、肺动脉造影可确诊CTEPH，但仍有大量患者出现严重耐力下降后才确诊，此时，患者心脏和呼吸功能已不可逆性受损。Xi等[25]研究发现lowest VE/VCO2≥34.35 L/min是预测CTEPH发生的最佳指标，并随肺栓塞的恢复，通气效率可得到一定恢复。VE/VCO2增高，通气有效性降低，意味着有通气的肺泡单位，血流灌注减少，或不能随运动成一定比例增加，反映高通气血流比率。VE/VCO2 slope是评价通气效率的另一种重要参数，意义类似VE/VCO2。在另外一项研究中[26]，VE/VCO2 slope≥36被认为是预测PAH的最强指标，结合峰值运动时的PETCO2和EOV其预测效果更强。还有研究结果显示，对超声心动图正常但可疑CTEPH的患者，CPET是一种有效的无创诊断方法[21]。该研究选择42例确诊CTEPH患者和51例健康对照者进行CPET测试，42例患者中单用超声心动图可以诊断29例（69%），当联合参数VE/VCO2 slope、肺泡-动脉血氧分压差[alveolar-blood oxygen partial pressure differenc，P（A-a）O2]、动脉-潮气末二氧化碳分压差[capillary to end-tidal carbon dioxide gradient，P（c-ET）CO2]、PETCO2评估时（4-P-CPET评分），诊断效率大大提高，敏感度为83.3%，特异度为92.2%。CPET还是评估CTEPH患者肺动脉高压靶向药物治疗后运动耐力改变的良好工具[27]。此外，CPET联合超声检测对肺血管病的早期诊断也有价值。Kovacs等[22]曾试用CPET结合运动多普勒超声心动图（exercise Doppler echocardiography，EDE）和右心导管技术研究早期诊断结缔组织病相关性PAH，当EDE检测肺动脉收缩压>40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或peak VO2占预计值%<75%时，就进一步行rhc检查，28例患者最终完成了rhc，其中25例肺动脉收缩压>40 mmHg，并且分别用EDE与RHC在静息、25 W负荷、50 W负荷及最大运动时测肺动脉压力，两者相比差异无统计学意义。EDE联合CPET可作为早期肺血管病的无创筛选方式，Brunelli等[28]发现可用CPET筛查系统性硬化症相关PAH。iCPET也可为早期PAH提供诊断依据。Degani-Costa等[29]用iCPET对间质性肺疾病（ILD）患者运动中的肺血管反应模式进行研究，结果显示ILD患者平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）与运动时心输出量相关，当mPAP-CO斜率≥3 mmHg·min-1·L-1时，peak VO2下降、无效腔与潮气量的比值增加、通气效率下降。mPAP-CO斜率可能有助于鉴别ILD中的早期肺血管病变。CPET参数，尤其是peak VO2、PetCO2和VE/VCO2，已成为PAH患者新的预后指标[4,30]。Deboeck等[31]用运动试验预测IPAH和伴发肺动脉高压（PAH with associated conditions，APAH）患者的生存和临床恶化时间（time to clinical worsening，TTCW），选取136例PAH患者（IPAH 85例，APAH 51例）接受心肺运动试验和6分钟步行试验（6-min walk distance，6MWD），并记录死亡或移植以及临床恶化事件。IPAH的独立的生存预测因子是6MWD和AT时的VE/VCO2。Peak VO2只能预测IPAH患者的TTCW，其ROC曲线的截断值为11.6 ml·kg-1·min-1。OUESI为OUES与体表面积的比值。Tang等[9]对IPAH患者临床恶化和死亡预测因素的研究结果显示，OUESI和心指数是临床恶化的预测因子，OUESI和N-脑钠肽是死亡的预测指标。当OUESI≤0.52/m2时，5年生存率为41.9%，明显低于OUESI>0.52/m2的5年生存率89.8%。此外，还有研究用超声心动图结合心肺运动参数预测IPAH的预后，患者的右心室面积变化分数（RV fractional area change，RVFAC）和氧脉搏低，临床恶化的风险高[32]。关于运动性肺动脉高压（exercise pulmonary hypertension，ePH），Oliveira等[33]认为ePH是PAH的早期表现形式，在早期更敏感的阶段诊断并开始治疗，可以改善患者的功能状态和防止进展为严重的PAH。对此，他们让22例通过iCPET确诊为ePH的患者服用6个月的安立生坦，复查发现峰值运动时的mPAP、肺血管阻力、全肺阻力、和动静脉血氧含量差均下降，而心输出量、VO2max、6MWD均增加，6个月的治疗改善了患者的肺血流动力学和功能状态。作者认为治疗ePH可防止血管重塑的进展和已建立的PAH的发展。但因该研究样本量较少，随访时间短，对于早期治疗ePH是否长期改善PAH的进展及预后可能需要进一步的研究。关于ePH的定义因各种原因目前已被肺动脉高压指南移除，部分原因是50岁以上的受试者血流动力学正常上限无法确定[33]。慢阻肺患者的肺功能通过静息肺功能已可做出明确判断，通常认为其运动耐力下降是由于通气受限所致，而实际上有部分患者是由于肺部血管床的减少而限制了其有效血流的增加。Boerrigter等[34]的一篇关于慢阻肺合并PH患者运动耐量的研究，评估和比较慢阻肺无PH、合并中度PH和重度PH患者在运动过程中的循环和通气情况。对47例GOLDⅡ~Ⅳ期患者进行心肺运动试验和右心导管检查。根据静息时mPAP将患者分为无PH组（mPAP<25 mmHg）、中度PH组（mPAP为25~39 mmHg）和重度PH组（mPAP>40 mmHg）。运动峰值采集血气，用于计算心输出量。结果提示，尽管存在中度PH，大多数患者在休息和运动时都有正常的心输出量，轻中度PH并不导致运动过程中CO/VO2斜率降低，适度的PH并不直接影响运动能力，肺血管扩张治疗仅能提高慢阻肺合并重度PH患者的运动耐量。运动中的潮气流量-容积环（exercise tidal flow-volume loop，extFVL）不同于静态肺功能，可动态观察患者运动中的呼吸过程，能提供限制通气的各项指标，如呼气流量受限、吸气流量受限及弹性负荷等，有助于确定运动受限中的呼吸因素。轻中度慢阻肺患者由于通气功能受限，轻微活动就可导致呼气末肺容量的下降，极量运动时，患者吸气末肺容量可以接近肺总量位。严重的慢阻肺患者在低水平运动甚至静息状态下的呼气环就可以达到最大流量-容积环呼气端的边界[35]。extFVL对于轻中度慢阻肺患者有较高的诊断价值。另外，Pianosi等[36]通过观察运动潮气环及喉镜下咽喉部变化，辅助诊断运动导致的喉梗阻（exercise-induced laryngeal obstruction，EILO）。对于各项检查均无明显异常，而存在运动性呼吸困难的患者，用运动试验模拟呼吸困难的场景，检测具体的呼吸环是一种可参考的方法。2016年的CPET声明[5]也重新强调了extFVL的重要作用。运动为核心的肺康复是慢阻肺综合治疗的重要内容，肺康复可以提高慢阻肺患者的运动耐力和生活质量，改善其呼吸困难的症状[37,38]。目前普遍认为无氧域AT点附近的运动强度，既可以保证安全性，还可以满足康复锻炼强度的需求[39]，或者根据Borg呼吸困难评分，还有根据60%的VO2max、HRmax等。CPET可以提供这些参数。同时，康复及治疗的效果也可以用CPET来评价。Wallaert等[40]对肺结节病的研究结果显示，Ⅳ期患者通气和气体交换功能受损，通气/血流比率失调是劳力性呼吸困难更重要的原因。进行CPET测试，可以提高对这类患者的治疗管理及预后评估。CPET还可以提供囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者的预后[41]。Hebestreit等[42]回顾了澳大利亚、欧美10个CF中心的数据，分析了510例随访10年的病例数据，发现peak VO2、峰值负荷、峰值VE/VO2及峰值VE/VCO2均是CF死亡或肺移植的预测指标。进一步分析结果显示，这些参数异常的病例具有肺功能、营养状况和运动能力差的特点，早期识别、营养咨询和运动干预可以改善此类患者的预后。Mendelson等[43]分析发现OSAS患者的peak VO2明显低于非OSAS组，运动试验可用来帮助确定OSAS所伴随的循环和呼吸功能异常的特点，如心率、舒张压的异常可能与心血管并发症的发病有关。Berger等[44]的Meta分析结果显示，只有重度OSAS患者的peak VO2低于非OSAS组，且OSAS组和非OSAS组对运动的心血管反应除第一分钟的心率恢复外并无不同。对此，需要更多临床研究进一步验证。此外，CPET还可用于胸部手术及肺移植并发症和预后的评估。VO2当然仍是非常有价值的一个参数。Yakal等[45]发现肺癌患者的OUES也与VO2max高度相关，可用OUES预测患者肺切除术后的预后。另外，Gravier等[46]的研究发现VE/VCO2 slope也可预测患者肺切除术后的预后。对于中晚期ILD患者，峰值负荷功率、血氧饱和度的最低值、用力肺活量占预计值%是预测其一年死亡或需要肺移植的指标[47]。CPET筛查还有助于鉴别肺切除高危患者，在术前进行肺康复锻炼有助于减少术后并发症，改善预后[48]。术后康复锻炼及效果亦可用CPET进行设定和评估。CPET目前在临床应用越来越广，随着新参数的研究和解读，以及新技术的应用，为肺部疾病的诊断、治疗效果、预后、康复等方面提供有意义的参考。CPET特别强调心肺联合功能的测定，所以在肺血管病方面有其独特的意义。iCPET和CPET结合超声心动图的应用为肺血流动力学及心脏、瓣膜和神经肌肉代谢等疾病的诊断提供了新的方法。
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