来源：国际呼吸杂志2021年第09期
作者：方远 王艳丽 刘扣英 孔辉 解卫平
南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科 210029
通信作者：解卫平
Email：wpxie@njmu.edu.cn
摘要
心肺运动试验可客观、定量评估运动状态下患者的心血管功能、肺功能、运动耐量。肺动脉高压是以平均肺动脉压升高为特点的严重疾病，预后较差。其临床症状无特异性，易误诊、漏诊，特别是在疾病早期阶段。心肺运动试验可用于肺动脉高压的早期诊断、病情评估。本文重点综述心肺运动试验在肺动脉高压诊断与治疗中的应用进展。
肺动脉高压是以肺血管痉挛、重构、狭窄甚至闭塞为特征的一类肺血管疾病，其诊断标准为海平面状态下、静息时，右心导管(right heart catheterization，RHC)测得平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)[1]。动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)定义为毛细血管前性肺动脉高压，其血流动力学特征除mPAP≥25 mmHg外，呼气末肺小动脉楔压≤15 mmHg，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)≥3 Wood[2]。肺动脉高压患者可出现呼吸困难、运动耐量下降[3]，心肺运动试验(cardiopulmonary exercise test，CPET)全面评估心肺、代谢、运动功能及呼吸困难的病理生理改变，可用于肺动脉高压早期诊断、病情评估。CPET通过连续动态监测人体运动时肺通气换气功能、心电图、血压、血氧饱和度等指标，并通过分析其相互关系，评价机体的整体功能。随着科技和临床医学的发展，CPET的临床应用价值越来越受到关注和重视。欧洲心血管预防协会/美国心脏协会曾联合发表'CPET在特定人群中的应用科学声明'，并不断更新[4,5]，强调了CPET在肺动脉高压诊断、病情评估中的应用。2015年欧洲心脏病协会/欧洲呼吸病协会联合制定的'肺动脉高压诊断与治疗指南'中，应用峰值摄氧量、通气效率的斜率作为肺动脉高压患者危险分层的参数之一[3]。本文重点综述CPET常用参数及其在肺动脉高压诊断、病情评估中的意义。
1 CPET常用参数
机体运动时，肺小动脉舒张，肺循环血量增加，同时肺泡通气量增高以排出生成增多的CO2，维持机体内环境稳态状态。肺动脉高压患者肺血管重构、闭塞，PVR增加使肺血流灌注受限，而肺通气功能常无明显受限，死腔通气量增高，通气血流比例失调，由此产生的低氧又可以刺激外周化学感受器使肺通气量进一步增加，表现为通气效率的升高、呼气末二氧化碳分压(partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PETCO2)的降低；肺动脉高压时肺动脉压力升高，右心后负荷增大，右心室壁张力增高，室间隔移位，左心室舒张期充盈受限，心排量下降，进而影响氧向骨骼肌等组织器官的运输，肺动脉高压患者运动早期即出现乳酸堆积，易出现疲劳，运动耐量下降[6,7]。这些病理生理机制的改变，导致肺动脉高压患者出现CPET参数异常。现进一步介绍CPET的常用参数。
1.1 峰值摄氧量
峰值摄氧量指受试者在持续增量功率试验中，最大用力持续30 s时达到的最大摄氧量。摄氧量大小取决于人体最大心排量、心排量向运动肌肉的分配指数、骨骼肌的用氧能力以及动脉血氧含量[4]。受试者的年龄、性别、体质量指数、种族、日常活动水平也影响峰值摄氧量。该指标可综合评价受试者整体功能，包括最大有氧代谢能力和心、肺、骨骼肌能力[4]。肺动脉高压患者PVR增高，右心室后负荷增加，右心排量下降，由于肺血管中的循环血量基本等同于体循环中循环血量，则左心排量减少，体循环血压下降，组织供氧减少，机体耗氧量下降；肺动脉高压患者肺血管重构，肺泡弥散功能下降，动脉血氧饱和度降低，骨骼肌等组织器官可用的氧气减少，影响细胞代谢，机体用氧减少。因此肺动脉高压患者峰值摄氧量下降。
1.2 通气效率
通气效率指每排出1 L CO2与所需的通气量之间的关系，反映了肺通气血流匹配程度。其数值受心排量、通气血流比、死腔量、中枢和外周化学感受器等影响[4]。通气效率有2种表达方式：通气效率的斜率和通气效率在无氧阈值的比值。通气效率升高提示存在通气血流比例失衡。肺动脉高压患者存在肺血管痉挛、重构、管腔狭窄甚至闭塞，肺通气血流失衡。因此，肺动脉高压患者通气效率升高，且通气效率数值越高，肺动脉高压病情越严重，预后越差[3]。
1.3 PETCO2
PETCO2指受试者呼气末肺泡最高二氧化碳分压，体现了肺内通气血流与心功能的匹配程度。PETCO2受CO2排出量、每分钟通气量、心排量影响。其在肺动脉高压诊治中的意义与通气效率相似，肺动脉高压患者PETCO2下降。
1.4 心率恢复
心率恢复是指运动时峰值心率与终止运动1 min后的心率之差。心率恢复受交感与副交感神经功能影响。随着运动负荷增高，交感神经兴奋，心率增快；运动结束，交感神经兴奋减弱，副交感神经兴奋增强，心率减慢。肺动脉高压患者右心功能下降，心排量下降，右心房和右心室的室壁张力增加，交感神经兴奋性增加，上述病理生理改变导致交感与副交感神经功能紊乱，肺动脉高压患者终止运动后1 min心率不易恢复，心率恢复数值降低。
1.5 摄氧效率斜率(oxygen uptake efficiency slope，OUES)
OUES是在功率递增运动负荷中，相对于每分钟通气量的摄氧量增加斜率。1996年Baba等[8]首次提出OUES的概念，OUES反映氧进入机体以及利用氧的效率。OUES受以下3个因素影响：(1)死腔通气量与潮气量的比值；(2)PaCO2；(3)CO2产生量。器官灌注状态影响组织细胞代谢所产生的CO2量和碳酸氢盐缓冲系统所产生的CO2量，影响OUES的数值。肺动脉高压患者肺小动脉血流量减少，而死腔通气量与潮气量的比值增大，肺动脉和外周动脉血流量减少，导致OUES下降。
1.6 氧脉搏
氧脉搏是摄氧量与心率的比值，反映心脏每搏量能运输的氧量，取决于外周组织对氧的摄取量[4]。其大小等同于心脏每搏量与动脉-混合静脉肺血氧含量差的乘积。肺动脉高压患者峰值运动时，动脉-混合静脉肺血氧含量差相对稳定，因此氧脉搏主要反映峰值运动时心脏每搏量的变化。肺动脉高压患者峰值运动时心脏每搏量降低，导致氧脉搏下降。
1.7 侵入性心肺运动试验(invasive cardiopulmonary exercise test，iCPET)
iCPET是在CPET基础上置入RHC和桡动脉导管，监测运动过程中心排量、肺动脉压、肺动脉及桡动脉血气分析变化，结合CPET所测参数，同时评估运动前后及运动时机体心功能、呼吸功能和代谢功能，用于鉴别不明原因的运动诱发的呼吸困难，包括早期肺动脉高压、舒张性心力衰竭等多种疾病[9]。研究提示[10]早期使用iCPET可缩短不明原因呼吸困难疾病的诊断时间，提高早期诊断效率。iCPET为有创操作，患者接受度低，技术要求高，仅有部分医院能够开展。现行指南推荐超声心动图作为肺动脉高压患者首选的无创诊断指标[3]。研究表明CPET结合超声心动图、6分钟步行距离(six-minute walking distance，6MWD)、WHO功能分级、氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)等无创检查，可提高其对肺动脉高压诊断效能和预后评估[11,12]。
2 CPET禁忌证
CPET安全性好，受试者接受CPET前应做临床评估，并在受过专业培训的医师监督下完成试验。CPET绝对禁忌证[13]包括：急性心肌梗死；不稳定心绞痛；晕厥；未控制的心律失常；急性心肌炎或心包炎；失代偿性心力衰竭；急性肺水肿；重度心脏瓣膜狭窄；可疑的夹层动脉瘤；静息时氧饱和度<85%；急性肾功能衰竭；未治疗的甲状腺功能亢进；急性感染。相对禁忌证[13]包括：药物治疗不能控制的高血压(收缩压>200 mmHg，舒张压>120 mmHg)；中度心脏瓣膜狭窄；肥厚梗阻型心肌病；高度房室传导阻滞；重度肺动脉高压；晚期妊娠。
3 CPET在肺动脉高压诊治中的应用
肺动脉高压是PVR、mPAP升高为主要特点的肺血管疾病[1]。肺动脉高压时，肺血管痉挛、重构、管腔狭窄、闭塞，PVR升高，导致通气血流比例失调，死腔通气增加，表现为通气效率增加、PETCO2下降[7]。肺血管狭窄，PVR增加，右心后负荷增大，室间隔左移，左心室舒张期回心血量减少，心输出量下降，运动时组织缺氧明显，局部乳酸堆积，受试者易出现疲劳，运动耐量下降[14]。CPET较好地反映肺动脉高压患者运动状态下的病理生理改变，可用于肺动脉高压的早期诊断、病情评估及药物疗效的评价。
3.1 CPET在肺动脉高压诊断中的应用
肺动脉高压患者肺血管痉挛、重构、狭窄，PVR增加，运动耐量下降，CPET可早期发现肺动脉高压患者运动状态下病理生理改变，提示CPET在PAH、左心疾病相关性肺动脉高压、呼吸系统疾病相关性肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)诊断中均有较好运用。
Dumitrescu等[15]纳入173例临床怀疑合并肺动脉高压的系统性硬化症患者进行前瞻性研究，患者均接受CPET和RHC检查。RHC检查显示48例患者合并毛细血管前性肺动脉高压，10例患者合并毛细血管后性肺动脉高压，115例患者未合并肺动脉高压。研究发现CPET参数与RHC血流动力学检查之间具有良好相关性，特别是峰值摄氧量、通气效率与mPAP、跨肺压差及PVR密切相关。ROC曲线分析显示峰值摄氧量诊断肺动脉高压有较高的准确率(以13.8 ml·min-1·kg-1为临界值，敏感度为87.5%，特异度为74.8%)，与RCH检查结果一致性良好。提示CPET是一种筛查系统性硬化症相关性肺动脉高压的有效的无创检测手段，CPET提示肺动脉高压可能性低的患者可能无需行RHC检查。
左心疾病相关性肺动脉高压是临床上较常见的肺动脉高压类型之一。Lim和Theodosiou[16]回顾性分析了131例射血分数降低的左心功能不全患者的RHC和CPET数据发现，CPET中通气效率的斜率(>41)、PETCO2的变化值(<1.2 mmHg)、运动振荡通气3项检查参数与RHC诊断左心疾病相关性肺动脉高压相关性最高。当CPET中3项检测参数均无异常时，基本可排除射血分数降低的左心功能不全相关性肺动脉高压。
慢性阻塞性肺疾病相关性肺动脉高压(chronic obstructive pulmonary disease associated pulmonary hypertension，COPD-PH)患者存在运动耐量下降和有效通气的降低。Skjørten等[17]应用CPET及动脉血气分析结合RHC检查，前瞻性研究了93例COPD患者，根据RHC结果发现22例COPD患者可诊断为COPD-PH[mPAP＝(28±4.6) mmHg]，其余71例为单纯COPD患者[mPAP＝(18±3.5) mmHg]。线性混合模型分析显示COPD-PH患者的CPET中运动耐量、PaO2、血氧饱和度明显低于单纯COPD患者。提示低运动耐量和低PaO2可能是鉴别COPD-PH和单纯性COPD患者的重要手段之一。
CTEPH是急性肺血栓栓塞的并发症之一。急性肺血栓栓塞发生后，2%～4%的患者发生CTEPH[18]。CPET参数中的通气效率的斜率、PETCO2、肺泡-动脉血氧分压差、动脉-潮气末二氧化碳分压差简称为4-P-CTEPH评分[12]。Held等[12]通过对42例经RHC诊断的CTEPH患者与51例RHC检查肺动脉压正常的肺栓塞患者CPET和超声心动图检查结果分析发现，CTEPH组患者通气效率的斜率、PETCO2、肺泡-动脉血氧分压差、动脉-潮气末二氧化碳分压差与肺动脉压正常的肺栓塞患者存在显著差异，CPET中的4-P-CTEPH评分诊断CTEPH的敏感度为83.3%，特异度为92.2%。42例RHC诊断的CTEPH患者中，超声心动图诊断肺动脉高压29例(右心室收缩压>35 mmHg)，其余13例CTEPH患者的超声心动图显示右心室收缩压正常或无法测量，但有12例(12/13)经4-P-CTEPH评分诊断CTEPH，提示CPET是超声心动图正常的疑诊CTEPH患者的一种有效的无创筛查手段，其敏感度可能高于超声心动图。另一项研究[19]提示最低通气效率≥34.35 L/min是预测急性肺血栓栓塞发生CTEPH的较好指标，且通气效率随肺栓塞的恢复出现一定改善。
3.2 CPET在肺动脉高压病情评估中的应用
临床工作中应用CPET联合6MWD、WHO功能分级、NT-proBNP、超声心动图等无创检查，用于肺动脉高压患者风险评估[3]。6MWD及WHO功能分级受主观、客观等因素影响较大，CPET参数相对客观、可定量，CPET中峰值摄氧量和通气效率的斜率与RHC检查结果相关性好，提示相较于其他无创评估指标，CPET可提供更客观科学的病情评估依据[20]。
应用CPET对210例特发性肺动脉高压患者的研究中[21]，平均随访41个月，其中85例发生临床恶化事件，31例患者死亡，1例患者接受肺移植。单因素分析显示OUES、摄氧效率斜率指数(oxygen uptake efficiency slope index，OUESI)、峰值摄氧量、通气效率的斜率、心率恢复、PVR、心指数、NT-proBNP均为临床恶化与死亡事件发生的影响因素。多因素分析发现OUESI和心指数是特发性肺动脉高压患者发生临床恶化事件的独立预测因素；OUESI与NT-proBNP是特发性肺动脉高压患者临床死亡事件的独立危险因素；OUESI≤0.52 m-2(n＝86)的患者5年生存率低于OUESI>0.52 m-2(n＝124)的患者(41.9%比89.8%，P<0.000 1)[20]。另一项联合应用超声心动图与CPET，对130例未经治疗的特发性肺动脉高压患者的随访研究发现[11]，超声心动图中的低右心室面积变化分数和CPET中的低氧脉搏可预测临床恶化事件发生风险。Schwaiblmair等[22]联合应用CPET和RHC，对116例肺动脉高压患者(85例PAH患者、31例CTEPH患者)研究，随访24个月，其中29例患者死亡。通过比较分析死亡组与生存组患者CPET数据发现，生存组通气量和通气效率(42.1±2.1、47.5±2.2)显著低于死亡组(56.9±2.6、64.4±2.3)。因此，CPET是评估肺动脉高压患者预后的重要手段之一。
3.3 CPET在肺动脉高压药物疗效中的评价
一氧化氮、内皮素及前列环素通路的靶向药物可明显改善PAH患者的血流动力学、运动耐量及预后。有效的药物治疗可使肺动脉高压患者肺小动脉舒张，PVR下降，血流动力学改善，CPET参数也会随着改善，CPET中峰值摄氧量、峰值氧脉搏、PETCO2、通气效率可作为治疗药物疗效观察的敏感指标[6,23,24]。应用CPET，结合超声心动图、WHO功能分级、6MWD和NT-proBNP等，对接受西地那非治疗的25例PAH患者随访18个月[25]，发现西地那非治疗(8±2)个月时，用氧能力(峰值摄氧量、峰值氧脉搏、PETCO2)、通气效率明显改善，同时WHO功能分级、6MWD和NT-proBNP均出现改善；随着随访时间延长，治疗(16±2)个月时，NT-proBNP开始升高，6MWD无明显增加，CPET中峰值摄氧量、峰值氧脉搏较(8±2)个月时下降。因此，目前建议绝大部分肺动脉高压患者起始联合药物治疗，改善长期预后。一项评估波生坦治疗PAH和CTEPH的研究发现[26]，波生坦可以显著改善PAH患者的峰值摄氧量、PETCO2、通气效率的斜率，但对于CTEPH患者仅能改善峰值PETCO2，不能改善峰值摄氧量、通气效率的斜率。因此，这可能是波生坦目前尚无CTEPH的治疗适应证的原因之一。
综上所述，CPET可较好地反映肺动脉高压患者运动状态下的病理生理变化。尽管超声心动图是筛查肺动脉高压的重要无创检查手段之一，但CPET联合应用超声心动图、6MWD、WHO功能分级、NT-proBNP，可综合评估肺动脉高压患者静息和运动状态下的肺循环参数，更敏感、精准，早期诊断肺动脉高压，评估肺动脉高压患者的病情、危险分层、治疗药物疗效。随着计算机等科学技术的发展，远程CPET及iCPET应用，CPET在肺动脉高压的诊断与病情评估中将会得到更广泛应用，使肺动脉高压患者得到早期诊断、及时精准治疗，改善预后、提高患者生存率。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
