抗凝剂相关急性肾损伤

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第23弹

55岁男性，在42岁时因Marfan综合征引起的主动脉瓣反流，接受主动脉瓣置换手术。手术后，开始服用华法林作为抗凝剂。最近的剂量为华法林3毫克/天，阿司匹林100毫克/天，兰索拉唑15毫克/天和噻氯匹定200毫克/天。

入院前7个月前检查显示轻度镜下血尿，无蛋白尿，肾功能正常（血肌酐为0.76 mg / dL），PT-INR为1.14。入院前8天出现肉眼血尿，2天前检查发现严重的肾功能不全。

体检：腿部轻度水肿，但未观察到肾外出血。BP 168/94 mmHg。

超声和计算机断层扫描显示双侧肾脏大小正常，无尿路阻塞。

实验室检查如下图所示

因为PT-INR延长至治疗范围之外，并且存在严重血尿，华法林被停用。在PT-INR恢复正常后，于住院第9日进行肾活检

1

免疫荧光

免疫荧光:IgA与C3阳性，沉积于系膜区，其余为阴性

2

光镜

光镜：7/53个肾小球呈新月形，11％的细胞性新月形和2％的纤维-细胞性的新月形。20/53的肾小球为全球硬化。系膜区轻度增生。在肾小管中见红细胞管型。普鲁士蓝染色显示出含铁血黄素残留在近端肾小管上皮细胞内。

3

电镜

电镜:肾小球膜区存在电子致密沉积物，没有观察到上皮下或内皮沉积物

Q

· 鉴别诊断？

诊断

1. 华法林相关肾病

2. IgA肾病

随访

患者接受支持治疗，包括输注细胞外液，但没有接受无任何免疫抑制治疗。在住院的第11天，他的血清肌酐水平降至4.8 mg / dL。血尿和蛋白尿也减少。然后以1 mg /天的剂量小心地恢复华法林。他的肾功能以及血尿和蛋白尿逐渐改善，在第15日出院。出院后18个月，他的肌酐水平降至1.43 mg / dL，蛋白尿降至正常水平（0.06 g / gCr）

关于ARN的思考

1.不仅仅是华法林可以导致AKI，越来越多的报道发现其他维生素K拮抗剂，新型抗凝药物（例如达比加群、利伐沙班和阿哌沙班），甚至双重抗血小板治疗都可以导致AKI，因此华法林相关肾病逐渐扩展为抗凝剂相关肾病（ARN）。 

2.病因：

a.与抗凝的关系。很多病人是在INR> 3.0的1周内出现了AKI。而药物相互作用（尤其是抗生素），遗传原因（如CYP2C9P * 2/3等位基因和VKORC1-1639G> A基因型），可能导致使用标准剂量也会出现抗凝过度。

如下图所示，一个病人随着INR变化，出现反复的ARN

b. 存在第二个因素导致ARN，例如肾单位数目的大幅减少（导致存活的肾小球过度灌注和肾小球囊内高压）或肾小球的急性损伤。

临床发现老年，糖尿病，高血压和已存在肾脏病变等是ARN的危险因素（在一个研究中，1/3的患者有轻度IgA肾病）。

在动物模型中，单独的抗凝剂不能在正常大鼠中诱导ARN。但是，在5/6肾切除术模型中可以诱发血尿和肌酐升高。

c. 病理机制

华法林可以抑制Gla matrix protein和growth arrest-specific gene 6的活化，也可以通过抑制维生素K依赖性蛋白质（如凝血酶），防止蛋白酶活化受体的活化，从而导致毛细血管内皮损伤和肾小球血流动力学的改变。

大量红细胞管型可以导致“阻塞性”肾病；裂解的红细胞可以局部释放氧化铁，从而导致羟基自由基的局部过量产生，直接损害肾小管上皮细胞。

3.服用抗凝剂的患者伴有AKI时并不一定是ARN，该如何鉴别诊断？

4.荟萃分析显示ARN可以加速CKD的进展

该如何治疗ARN？

a.停止抗凝剂，并应逆转其抗凝作用（对华法令使用维生素K，对达比加群使用idarucizumab，对阿哌沙班和利伐沙班使用重组凝血因子Xa。

b.一部分ARN患者无法恢复肾脏功能，需要进行维持性透析或移植。 

c.用N-乙酰半胱氨酸或口服糖皮质激素的治疗效果尚不确定。

发散性思维：

还有哪些肾脏病可以在光镜下出现红细胞管型或间质红细胞浸润？

参考文献

1. CEN Case Rep. 2018 Nov;7(2):198-203

2. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Jun 7;14(6):935-937

3. J Am Soc Nephrol. 2018 Dec;29(12):2787-2793

4. J Am Soc Nephrol. 2011 Oct; 22(10): 1856–1862

By 肾世风云·Haiyang