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CK：“内分泌医学史系列”是本公众号还在坚持的内容之一，因为学术历史因为有着文献支持和教学传承会显得如此真实，这和其他的“历史”似乎有所不同，比如数十年后，重新回顾“新冠肺炎”，会看到许许多多不同的历史见解和形形色色的“甩锅”，也许只能在科学文献中寻找历史的真实。所有的历史都和几个要素息息相关，内分泌医学史也是如此。激素和小分子、作用机制研究、内分泌疾病和药物（治疗），围绕临床发现和临床问题所做的努力，以及那些有着突出贡献的前辈，都作为节点，共同交织形成了内分泌医学史。医学的意义不仅仅在于现实中的难题，看清历史、现在，未来才会有更好的方向感。 骨质疏松多数发生于老年人，尤其是绝经后女性，对于骨质疏松的关注，是基于社会老龄化及其致残/致死的风险的基础之上。在骨质疏松的医学史中，建立诊断是骨质疏松真正进入临床的重要门槛，而这一过程经历了漫长的争议和努力，包含了大量基础、临床和流行病学的研究。也许，你在临床工作中的困惑早已曾闪现在历史中...... 内分泌医学史 骨质疏松的诊断起源 CK整理 骨质疏松的诊断起源快速链接： 在19世纪，欧洲解剖学家和生理学家已经对骨骼发生了浓厚的兴趣，并开始为理解人类骨骼的生长和发育奠定基础。1816年，John Howship(一位著名的英国外科医生)首次描述了骨吸收过程中的凹陷和蚕蚀特征；但当时细胞尚未被鉴定，所以Howship无法指出这一现象背后破骨细胞的作用（Transactions of the Medical and Chirurgical Society of London, 8 (1817): 57–107.）。19世纪后期细胞学说出现（见：内分泌医学史 l 骨质疏松的历史-之历史中的骨**（骨质疏松日）），使得瑞士解剖学家和生理学家阿尔伯特·冯·克里克(Albert von Kliker)随后在1873年命名了破骨细胞，并在一部经典专著中提出了它与骨吸收的关系。而在这之前几年，卡尔·格根鲍尔(Carl Gegenbauer，德国解剖学家，达尔文进化论的支持者)已经描述了成骨细胞及其功能。这些早期进展丰富了对骨骼组成、结构和生理学的理解。然而，19世纪关于骨骼和骨细胞的发现，并未能解释是什么原因驱动了骨骼重塑的过程。当时的研究的焦点要么是破骨细胞活性的诱发性增加，要么是成骨细胞活性的诱发性减少，并认为这两者可能是相互独立的。 至少在二十世纪前期，骨萎缩的原因仍然是神秘的；泛泛描述但未经证实的理论很常见。1929年，艾伯特·基(J.Albert Key，圣路易斯华盛顿大学施里纳医院)将骨萎缩归因于一般原因(包括衰老、饥饿、消瘦、胆胰瘘、新陈代谢增加、坏血病、佝偻病和骨软化症)和局部因素(如废用、导致骨萎缩的创伤、炎症、肿瘤、应激和神经营养障碍)（International Journal of Orthodontics, 15 (1929): 949–82.）。这种折衷主义已经在通过专业研究的方式发生转变，导致研究者似乎对骨骼生理学并未表现多少兴趣。 由于骨生理学知识的复杂性，以及动力不足造成的这一领域的长期薄弱，骨质疏松症的诊断类别直到二十世纪中叶才出现。随着时间推移，阐明骨骼发育变化方式取决于现代内分泌学的出现和技术创新。 1. 伴随内分泌学 兴起和推动 对驱动骨重塑过程的更清楚的理解必须需要等待一个时机，那就是现代内分泌学的出现，特别是后来被称为激素的发现。 在十九世纪，人们对性腺、甲状旁腺和甲状腺的分泌物有相当大的兴趣。对这些分泌物的关注导致了对女性特征的重新定义，而女性特征在此前一直以子宫为特征。在十九世纪中叶，一个重要的转变开始发生。1848年，年轻的鲁道夫·魏尔啸（Virchow）做了一次演讲，他在演讲中讨论了卵巢的功能，即卵子的产生。Virchow反对体液主义(即盖伦关于疾病源于黑色胆汁、黄色胆汁、痰和血液的四种体液的学说)，而支持务实的观点(疾病源于身体固有成分的理论)。Virchow认为，月经与排卵相关，这些周期性的节律变化由神经系统控制，而更重要的是，卵巢定义了女性特征。 在此，Virchow当然提供的不仅仅是一份医疗声明。从措辞中，他含蓄地支持维多利亚时代的女性模式，而那一时期的女性地位，远比近日低下，女性并没有选举权，起诉权和财产权。同时间，越来越多女性在工业革命后投入有薪工作。立法机构随着女权主义思想在中产阶级女性中间日渐普遍，废除了一个个歧视性法律，而女性选举权运动也在维多利亚时代末期开始兴起。。而这反过来又似乎证实了这样一种信念，即在女性中，情绪压倒理性能力(与男性中，大脑理性倾向占主导地位的观点相反)。 Virchow的表述绝不是“孤掌”难鸣。在十八和十九世纪，性别差异被越来越多地用生物决定论来解释。女性比男性更小（体型）、更弱，遭受更多疾病，更情绪化，在逻辑理性和智力上不如男性。在二十世纪，精神分析和动力精神病学将雌激素水平下降与消极情绪状态(尤其是抑郁)结合在一起。妇女的社会作用被降低到吸引男性、生育和养育家庭。 对性腺生理的关注更多扩展到对男性睾丸分泌物的兴趣。克劳德·伯纳德（Claude Bernard，著名的法国生理学家，Virchow同时代的人物，现在每年EASD都会颁出以其命名的重要奖项）提出了内部环境的概念。伯纳德提出，迄今未知的物质调节着有机体的内部环境(沃尔特·坎农即Walter B. Cannon后来将这一想法命名为“内环境平衡”)。查尔斯-爱德华·布朗-塞夸德（Charles-edouard Brown-Sequard，也有译为赛加尔）在1889年的一篇论文中宣布首次使用卵巢提取物，从而推动了内分泌的概念，他还指出，睾丸中含有一种活跃而有活力的物质，可以增强力量、活力和精神活动。（Bulletin of the History of Medicine, 50 (1976), 309–20.）人们对所谓的“器官疗法”的热情达到顶峰，但很快就消退了。关于这一部分的内容，可见公众号内链接：内分泌医学史 l 睾酮：历史和现实。 “内部分泌物（internal Secreion）”的概念引起了其他人的注意。1891年，乔治·默里(George R. Murray，后来成为内分泌学先驱的英国医生)描述了用甲状腺提取物成功治疗粘液水肿(严重甲状腺功能减退)。此后不久，埃米尔·克瑙尔(Emil Knauer，维也纳医生)从成年兔子身上摘除卵巢，然后在新的部位将卵巢碎片移植到同一个体身上。这种手术防止了卵巢切除术后的去势萎缩。克瑙尔推断移植的碎片产生了某种通过血流输送到子宫的东西。随后，约瑟夫·哈尔班(Josef Halban，另一位在维也纳接受过培训的妇科医生)将成年豚鼠的卵巢移植到年轻豚鼠的皮下，这加速了年轻豚鼠子宫的快速发育。Halban提出卵巢分泌物通过血液流动，对女性生殖器官的发育至关重要。此后，卵巢和其他内分泌腺的分泌物被欧内斯特·斯特林（Ernest Starling）被称为激素（hormones），这一年是1905年。 这位斯特林是英国生理学家，他和威廉·贝利斯（William M. Bayliss）一起在1902年发现了第一种激素，他们称之为分泌素(Secretin，一种由肠壁分泌的物质，刺激胰腺释放消化液)。在这之前不久，几名独立工作的研究者发现了肾上腺素(epinephrine或adrenaline)，并在1904年合成。“激素（hormone）”一词是指腺体释放的一种化学物质，可向机体的其他部分发出信息（The Early History of the Oestrogenic Hormones, Journal of Endocrinology, 31 (1965): iii–vi.）。 而在这个世纪之交（1900年前后），内分泌学(对内分泌系统和激素的研究)逐渐成为一门正式的研究专业。内分泌腺及其产生的激素的重要性由这一时期的一个重要试验证了，即切除哺乳动物和人类的甲状腺和甲状旁腺后，遭受了严重的病理生理后果。由此，1915年弗里德里希·施拉格奈弗（Friedrich Schlagenhaufer）提出，骨骼疾病是甲状旁腺增生(甲状旁腺增大)的结果，而不是原因。随后，甲状旁腺提取物被发现可以影响血钙水平。 内分泌学的迅速发展还引发了对返老还童治疗的热情。男人接受睾丸移植，希望能恢复年轻活力。然而没有治疗方法研究用于女性。十九世纪末，由于这一时期各种女性疾病包括躁狂症和癫痫的治疗需要，切除双侧卵巢(双侧卵巢切除术、或Battey手术)开始流行，这导致经过治疗的年轻女性出现更年期症状，而卵巢提取物经常被用于这类妇女。二十世纪初，人们对这些治疗所谓“获益”的热情只是提高了内分泌学作为研究和医学专业的地位，并且提取物的使用和对其进一步拓展的兴趣，使制药业对这一领域颇为关注，并成为一个重要的参与者。 自二十世纪初，对激素的研究迅猛发展。1917年，内分泌研究协会(Association for the study of internal secretions，美国内分泌学会的前身，1952年成为内分泌学会the Endocrine Society)成立和内分泌学杂志（Endocrinolgy）的出现，标志着人们对内分泌学研究的兴趣越来越浓厚。该组织在建立的早期经常被嘲笑，主要原因是类似“返老还童”等治疗方法支持者们的狂热。1921年，哈维·库欣（Harvey Cushings，非常重要的人物，本公众号内专门介绍的链接：内分泌医学史 l Harvey Williams Cushing(1869-1939)-哈维.库欣）在协会上发表主席演讲，涉及垂体疾病，但对内分泌学提出了尖锐警告。库欣甚至直接忽略了内分泌协会的杂志（Endocrinolgy），而是在《美国医学协会杂志》(JAMA)上发表了他的演讲，这一举动也许是因为他希望接触更多的读者以表达观点。而库欣的警告内容，实质上是警惕掺杂着科学概念的伪科学，而这一点似乎十分适用于当前国内某些打着中医旗号的虚假广告 此后，内分泌研究协会及其期刊仍然取得了稳步进展。弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）和查尔斯·贝斯特（Charles H. Best）在1921年对胰岛素的分离也许是最引人注目的发现，加速了内分泌学作为一个主要医学专业的合法地位（关于胰岛素的发现和分离，可见公众号内内容：内分泌医学史 l 胰岛素：简史）。因此，二十世纪二零年代后期，两位年轻的研究者发现雌激素顺理成章，而雌激素随后成为理解骨骼发育中起关键作用的激素。 此时，埃德加·艾伦(Edgar Allen，生物学家)和爱德华·多伊西(Edward Doicy，生物化学家)才刚刚开始他们的职业生涯。前者研究小鼠的发情周期，后者研究胰岛素的纯化。艾伦和多伊西在谈到胰腺和胰岛素分泌(胰岛素，一种从血液中清除多余葡萄糖并使肝脏、肌肉和脂肪组织以糖原形式储存的激素)时，推测卵巢卵泡细胞成熟与子宫和阴道发育之间的关系可能由激素控制。1929年，他们成功地分离出一种纯结晶雌激素样品，尽管他们的工作并不是在极好的隔离下完成的。在这一时期，妇科医生向激素研究者提供孕妇尿液，并根据制药公司的实验室发现，开出这些公司生产的卵巢制剂。尽管20世纪30年代出现了大萧条，制药公司开始扩大研究部门，寻找新的商品。两位青年学者实验室开发的各种雌激素产品被用于治疗更年期妇女。最初，这些产品可以在药店买到，没有处方，所有买得起的人都可以买到。 1938年《联邦食品、药品和化妆品法案（Federal Food, Drug and Cosmetic Act）》的通过极大地修改了1906年《纯化食品和药品法案（Pure Food and Drug）》及其后续修正案。新立法引入了两项重大变革。首先，制造商必须向政府申请销售新药。第二，为了明确这项法律的实施，美国食品和药物管理局(FDA)创立了一类只能按处方销售的药物（处方药）。这些变化没有受到大型制药公司的反对，因为它们的雌激素产品可以顺利通过美国食品和药物管理局（FDA）的审查，而其他生产商将被赶出市场。该法律对妇女有重大影响。它实际上强化了一个正在发生的试图重新解释更年期含义的过程。更年期虽然是所有女性都会经历的一种自然生物现象，但却与一系列身体和精神问题相关联。然而，孕酮和雌激素的鉴定则引入了一种新的元素。如果更年期被重新定义为雌激素缺乏的状态，为什么不能用雌激素治疗？换句话说，更年期可能并非正常生命周期的一部分，而是一种需要医学干预的缺陷状态。到1940年，一个由研究人员、医生和制药业组成的联盟已经开始对女性衰老进行医学治疗观察，从而为其治疗提供理论基础。 这种增长趋势在1941年纽约医学院罗伯特·弗兰克（Tobert T. Frank）的演讲中得到了最好的表达。弗兰克是二十世纪早期从事卵巢内分泌学工作的妇科医生，他预见了艾伦和多伊西的工作，但由于从未能将自己的发现集中到焦点上，因此并不出众。然而，他的演讲非常有启发性。 当时的主流观点是神经血管、消化系统、关节炎和精神症状在更年期很常见。但是，弗兰克说，一切都没有失去。“我们这些对内分泌学感兴趣多年的人认为更年期应用雌激素缓解是一大胜利，仅次于甲状腺药物治疗甲状腺功能减退和胰岛素治疗糖尿病。” 在20世纪20年代和30年代，内分泌学家和生理学家开始探索与生殖周期相关的各种生理过程。他们的一些发现对理解和影响骨骼发育有重要意义。最终，他们改变了对人类骨骼的理解，骨骼刚性的传统概念被骨骼可塑性的概念所取代。他们的研究开始阐明脱矿质过程及其与器官(如甲状旁腺)以及钙和磷代谢的关系；其他内分泌和代谢紊乱的作用；钙、磷和维生素D缺乏的饮食的影响。换句话说，骨骼一直在发生变化。在生命的最初四十年里，骨骼不断得到强化；在晚年，骨骼会失去部分质量，这一过程在女性中比在男性更快。成骨细胞负责骨形成，而破骨细胞去除矿化基质(负责骨吸收)。因此，骨萎缩可能有多种原因：缺乏活动时废弃不用、或饥饿和营养不良、或甲状腺功能减退和破骨细胞活性过度。 20世纪20年代中期，甲状旁腺提取物的出现使研究者能够证明甲状旁腺激素影响了人体钙和磷酸盐的代谢。1929年，年轻的富勒·奥尔布赖特(Fuller Albright）刚刚开始了一项事业，而这将使他成为美国最重要的临床内分泌学家之一。他和里德·埃尔斯沃思(Read Ellsworth)对甲状旁腺激素在骨骼上的作用模式提出了一个复杂的解释。随后的研究没有证实他们的假设，但后来的发现确实证明甲状旁腺激素对骨骼有脱钙作用。 当一些内分泌学家在研究骨骼发育时，其他人则全神贯注于更高级生命形式的生殖周期。这个周期是由神经系统还是由内分泌腺调节的？当内分泌系统起着至关重要的作用时，研究者开始转移他们的注意力。特别是动物实验中，已经开始阐明卵巢功能和钙代谢之间的关系。1926年，奥斯卡·里德尔（Oscar Riddle）和沃伦·莱因哈特(Warren H. Reinhart)，这两位纽约冷泉港卡内基实验进化站的生物学家，检测到母鸽在每一个排卵期的血钙急剧增加，这种变化在雄性鸽子身上没有发现。因此，需要进行调查以确定人类生殖周期--包括月经、怀孕、哺乳和更年期--是否伴有血钙水平的变化。里德尔和莱因哈特写道，“如果将内分泌腺体作为研究对象，对这种总代谢变化的探索就更有可能成功，因为越来越清楚的是，这些器官与生殖和性现象特别密切相关。” 1934年，普雷斯顿·基斯（Preston Keys）和杜鲁门·波特（Truman S. Potter）研究后报告，雌鸽的骨髓发生了结构性变化，这在雄鸽中是找不到的。雌性骨髓在卵泡成熟过程中经历了骨改变。换句话说，这些变化与雌性的生殖周期平行。两年后，替德尔（Tiddle）和路易·多蒂（Louis B. Dotti）发现雌激素具有“巨大的力量”.......增加正常、阉割、垂体切除、甲状腺切除鸽子以及其他动物的血清钙。因此，雌激素在骨生理学中起着至关重要的作用。随后，卡罗尔·普费弗（Carroll A. Pfeiffer）和威廉·加德纳(William U. Gardner，耶鲁大学医学院的两位解剖学家)对雌激素对骨骼系统的影响进行了研究。通过对鸟类和啮齿类动物的研究，他们发现雌激素刺激成骨细胞的产生，并且对雄性鸽子使用雌激素会导致与排卵雌性鸽子相似的骨形成。当给小鼠服用雌激素时，结果几乎是一样的：骨髓腔被致密的骨骼所替代。1943年，普费弗和加德纳得出结论，他们在类固醇激素方面的工作可能会在预防或减轻老年骨质疏松症症状或加速骨折愈合方面找到“实际应用”。 在20世纪20年代和30年代，人们对骨生理学及其与内分泌系统的关系的兴趣明显增加。然而，同样清楚的是，这种兴趣还没有创造出一个诊断类别。亨利·哈里斯(Henry A. Harris，一位著名的英国解剖学家)关于骨骼生长健康人和病人的一项重要工作，只是简单地提到甲状旁腺腺瘤(一种良性肿瘤)与纤维骨炎(甲状旁腺功能亢进的一种并发症，造成骨骼变软和变形)的关联，并且在其参考文献中没有提到前述奥尔布赖特（Albright）、里德尔（Riddle）和其他写过骨骼和内分泌腺之间关系的文献。（Henry A. Harris, Bone Growth in Health and Disease (London: Oxford University Press, 1933), 227. ） 考虑到骨活检的复杂性，关于内分泌紊乱和骨代谢之间关系的研究开始引起人们对骨骼X线检查的兴趣。恩斯特·拉赫曼(Ernst Lachman，一位从德国移民到俄克拉何马大学医学院工作的医生)的临床经验表明，X线检查可以诊断许多疾病，包括甲状旁腺功能亢进症、佝偻病、坏血病和骨软化症。尽管如此，X射线方法不能揭示骨萎缩是由矿物质硬化(矿物质，尤其是钙从骨中流失)还是由细胞吸收造成的。此外，钙的损失必须在30-40%左右才会有较为明显的检查表现。因此，拉赫曼将骨质疏松症定义为具有多种不同原因的骨萎缩；它不是一个独立的诊断类别。换句话说，X光有严重的局限性。（Ernst Lachman and Mary Whelan, “The Roentgen Diagnosis of Osteoporosis and Its Limitations,” Radiology, 26 (1936): 165–77.） 在随后的几十年里，更复杂的成像方法将最终使骨质疏松症作为一种独特的疾病呈现。 富勒·奥尔布赖特与 绝经后骨质疏松症 到1940年，骨骼发育和内分泌系统密切关系已经变得清晰。然而骨质疏松症还没有被提升到一个独立疾病的范畴。正是在这个时候，富勒·奥尔布赖特（Fuller Albright）提出了绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis）的诊断。富勒·奥尔布赖特生于1900年。他17岁进入哈佛大学，三年后毕业。随后他就读于哈佛医学院，在那里他开始了在这一领域的长期兴趣。当他得知胰岛素的惊人发现时，天生的好奇心受到了激发。获得医学博士学位后，奥尔布赖特在马省总医院内科实习，然后与约瑟夫·奥布（Joseph C. Aub）一起进行了一年的研究。 约瑟夫·奥布对铅中毒的研究激发了奥尔布赖特对钙代谢的兴趣。奥尔布赖特在约翰霍普金斯医院当了一年的助理住院医师后，去了维也纳，在著名病理学家雅各布·埃尔德海姆(Jacob Erdheim)的指导下学习。Erdheim是第一个描述骨软化症中甲状旁腺增生的人，也是第一个阐明钙保护规律(即关于骨骼中钙沉积方面)的人，他对内分泌学还有许多其他贡献。奥尔布赖特在埃尔德海姆指导下的三年，使其终生对骨病、甲状旁腺功能和钙代谢保持浓厚的兴趣。随后奥尔布赖特返回马省总医院，并且余下的职业生涯都是在该院的研究、教学和实践中度过。奥尔布赖特的研究总是与来源于病人提出的难题相关，而非更抽象的生化问题。他在1944年美国临床研究学会（American Society for Clinical Investigation）会议上的主旨演讲中很好的总结了自己的方法。“我认为临床研究者是一个试图骑两匹马的人---同时成为研究者和临床医生.....然而，作为两匹马的骑手必须记住有两匹马：他一方面必须避免作为一名临床医生“淹没”在病人中，另一方面作为一名研究者，他也必须避免与病人完全隔离。”（Fuller Albright, “Some of the ‘Do’s’ and ‘Do-Nots’ in Clinical Investigation,” Journal of Clinical Investigation, 23 (1944): 921–26.） 1928年，奥尔布赖特和他的合作者进行了几项关于钙、磷、骨骼和甲状旁腺的研究，并于第二年发表。1937年，他描述了一种后来被称为奥尔布赖特综合症（Albright’s syndrome）的情况(报道的病例表现为女性性早熟、囊性骨病和褐色皮肤色素沉着/牛奶咖啡斑)。奥尔布赖特提供了甲状旁腺功能亢进的第一个临床描述，并指出需注意甲旁亢与肾结石之间的关系。他还阐明了库欣综合征(一种血高皮质醇水平引起的激素紊乱)的病理生理学（How to Learn from Patients: Fuller Albright’s Exploration of Adrenal Function, Annals of Internal Medicine, 123 (1995): 225–29.）。奥尔布赖特被公认为他那个时代杰出的临床和研究内分泌学家。1937年，他患上帕金森病，并于1956年接受了实验性外科治疗，结果导致失语症(大脑控制语言的部分持续受损)以及终生残疾。在马萨诸塞州总医院中，他在妻子和护士陪伴下度过了余生的十三年。 奥尔布赖特非常了解之前生物学家和内分泌学家的工作，这些工作阐明了卵巢与骨骼的关系，并证明雌激素治疗增加了鸽子等动物的骨量。他在患者上的相关临床经验总结发表了两篇论文(1940年和1941年)，其中他定义了所谓的绝经后骨质疏松症。(Postmenopausal Osteoporosis, Transactions of the Association of American Physicians, 55 (1940): 298–305；Postmenopausal Osteoporosis: Its Clinical Features, Journal of the American Medical Association, 114 (1941): 2465–74.) 那时骨折是根据造成骨折的创伤而分类的。奥尔布赖特的贡献是通过将骨折与生理过程联系起来，重新定义了一些骨折类型。他指出，雌激素可在小梁中产生钙储备，在妊娠和哺乳期间，胎儿和新生儿可以利用这些钙储备。绝经后雌激素下降导致骨质流失。换句话说，许多卵巢功能衰退后的女性会发生骨质流失。而另一方面，骨折是骨骼无法承受正常的生物力学压力造成的。虽然老年女性骨骼脆弱早已被认识到，但奥尔布赖特是第一个将其与更年期联系在一起的人。由此，他的绝经后骨质疏松症的诊断类别出现了。 奥尔布赖特指出，骨在年老时萎缩。几年后，在美国医师学会的一次演讲中，奥尔布赖特拓展了这一观察结果。老年人皮肤薄，肌肉和骨量减少，头发稀少，类固醇生成减少，某些第二性特征也不太突出。而老年骨质疏松症是由于性腺激素的丧失(其中，来自卵巢的激素比来自睾丸的激素丧失要早得多)。髋部骨折是衰老过程中常见的临床表现。因此，老年人发生的骨质疏松症被称为“老年骨质疏松症（senile osteoporosis）”（Fuller Albright, “Osteoporosis,” Annals of Internal Medicine, 27 (1947): 865.） 在奥尔布赖特研究的42名患者中，有40名是绝经后妇女，其中10名有人工绝经的病史(即手术切除卵巢引起的绝经)。然而，奥尔布赖特并没有解释在他的研究中两位男性骨质疏松症的原因，并且没有发现正常女性的骨质疏松症发生在绝经前。因此，奥尔布赖特将骨质疏松症的这个子类命名为“绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis）”。这是一种晚期、疼痛和变形的疾病，通常涉及脊柱和骨盆。他研究的大多数受试者都有严重的残疾，需要他们使用紧身胸衣、背带或者拐杖。长骨受累少，颅骨几乎不受影响。通过临床、化学和放射学检查，奥尔布赖特排除了其他疾病，如骨软化症和库欣病(一种垂体肿瘤导致的皮质醇水平升高)、Paget病(一种可导致骨骼增大和畸形的慢性疾病)和甲状腺机能亢进症相关的并发症。在软骨病或佝偻病中，钙没有沉积在类骨质组织中，而在骨质疏松症中，成骨细胞缺乏沉积类骨质（钙）组织。其机制涉及抑制骨吸收的雌激素。 奥尔布赖特主要关心的是理解骨骼生理学。尽管如此，他和小爱德华·里芬斯坦(Edward C. Reifenstein Jr.，早期的学生，后成为著名内分泌学家的)并没有忽视对重度残疾人可能的治疗干预。由于压力和紧张可刺激成骨细胞的活性，因此体力活动尤其是老年人的体力活动非常重要。奥尔布赖特和瑞芬斯坦对那些制动病人的整形外科医生持批评态度，但没有提供饮食方面的建议(除了避免营养不良)，这是因为当时饮食在骨质疏松症病因中的作用仍未知。在绝经后骨质疏松症(通常伴有骨折)的病例中，奥尔布赖特和瑞芬斯坦开始单独或联合使用雌激素和睾酮类药物，结果令人满意，但存在钠潴留和癌症风险。为了将癌症风险降至最低，雌激素治疗每4至6周暂停一次，每次1至2周。由于奥尔布赖特和瑞芬斯坦认为骨质疏松症不是一种人体钙磷代谢疾病，所以没有建议大量摄入这些矿物质和维生素D(骨软化症除外)。老年性骨质疏松症的治疗与绝经后骨质疏松症的治疗相同。奥尔布赖特和瑞芬斯坦认为骨质疏松症造成了严重的残疾，可以通过医疗干预来缓解，但并不认为它是一种影响大量人群的疾病。（Edward C. Reifenstein Jr. and Fuller Albright, “The Metabolic Effects of Steroid Hormones in Osteoporosis,” Journal of Clinical Investigation, 26 (1947): 24–56; Albright and Reifenstein, The Parathyroid Glands and Metabolic Bone Disease (Baltimore: Williams & Wilkins: 1948), 145–204.） 在对约200名接受奥尔布赖特等进行雌激素治疗1至20年的绝经后妇女的记录进行的审查中，两位医生(来自哈佛医学院和马萨诸塞州总医院)报告说，骨质疏松症的进展在不同情况下都被阻止或延缓，这是通过测量个人的总身高和脊柱x光检查来判断的。乳房、子宫颈和子宫内膜癌(恶性肿瘤)的发病率较低。然而，雌激素治疗未能证明使骨密度增加。（Philip H. Henneman and Stanley Wallach, “A Review of the Prolonged Use of Estrogens and Androgens in Postmenopausal and Senile Osteoporosis,” AMA Archives of Internal Medicine, 100 (1957): 715–23. ） 20世纪40年代和50年代绝经后骨质疏松症的诊断相当有限，通常涉及的是60-65岁之间有严重症状的妇女。在一项对234名女性的研究中，一名研究者提供了对她们状况的综合描述： 患者通常是60岁左右的女性，首先注意到后背部下部的虚弱和隐痛。这种情况可能会加剧，特别是由于轻微的摇晃或跌倒，会导致可能持续数周的剧烈疼痛。随着病情的进展，脊柱畸形发生，通常是背部区域的圆形后凸（驼背），有时伴有腰部区域正常脊柱前凸（向内弯曲的减少），或者这一特征的补偿性夸大。由于肌肉痉挛，脊柱运动通常有相当大的限制。棘突上的压痛并不严重，但是震动或弯曲脊柱通常会引起疼痛。最显著的放射学变化是受影响骨骼的均匀稀疏，主要是脊柱和骨盆；长骨和头骨相对来说没有受到影响。在下背部和腰部区域，椎体变得双凹，椎间盘变得双凸和增厚，即所谓的“鱼刺”外观。一个或多个双凹椎骨可以向前变窄，使得其主体变成楔形，同时有时可以看到椎体的实际塌陷。 治疗包括使用二烯雌酚(一种合成雌激素)，以及维生素D和甘油磷酸钙(以确保钙和磷的高摄入量)。在椎体塌陷的情况下，需要使用某种形式的脊柱支撑，但要避免长时间的固定。（Ian A. Anderson, “Postmenopausal Osteoporosis, Clinical Manifestations, and the Treatment with Oestrogens,” Quarterly Journal of Medicine, n.s., 18 (1949): 67–96.） 奥尔布赖特工作的一个无法预见的后果，是加强了一种理念，即骨质疏松症主要是影响妇女。奥尔布赖特本人很少使用或强调性别差异的语言。然而，强调更年期在骨质流失中的作用，无意中强化了某种传统观念，即女性比男性更容易出现生理和心理问题。 奥尔布赖特并不认为他的研究已经解决了骨质疏松症的所有问题，这在他1947年在美国医师学会的约翰·菲利普斯纪念演讲（John Philips Memorial Lecture）中的总结评论中是显而易见的。他谦虚地指出:
3. 骨研究和 骨质疏松的诊断困惑 在20世纪40年代，骨质疏松症--作为一种疾病--并没有被单独列为一个主要的医学问题。尽管奥尔布赖特（Albright）做了开创性的工作（见上一部分内容），但在骨骼病理学和生理学的基础知识支撑方面仍然存在弱点。同样重要的是，关于骨折严重程度的流行病学数据特别是在高龄老年人中，在这一时期基本上是缺乏的。并且，关于激素的作用、缺乏运动、饮食、性别、年龄、更年期、X光的价值和种族差异，仍然有相当多的猜测。这一时期，那些没有数据支持的经验理论是相当常见的。 奥尔布赖特的工作源于内分泌学家对性激素作用的兴趣，这是一个越来越重要的课题方向。第一次和第二次世界大战期间伤口愈合过程中的经验，为骨生理学的研究提供了进一步帮助。对这两种情况的观察，加速了从骨骼静态刚性观点到动态可塑性理念的转变。并且，也同样认识到骨骼是一种经历长时间生长和发育的组织，在该过程中它受到营养、激素和环境因素的影响。即使骨骼生长完成，也会受到各种系统紊乱的影响而重塑。 两次大战创伤无数，因对伤口愈合的关注，该领域的专家发起了包括二十二次会议的系列论坛，从1942年开始，直到1953年结束，会议由小乔赛亚·梅西基金会（Josiah Macy Jr. Foundation）赞助，奥尔布赖特领导。这些会议搭建的是多学科的平台，并且作为一个桥梁，桥接了一个相对不活跃的时期和后来对钙化组织研究兴趣浓厚的时代。这些会议之后是戈登研究会议（Gordon Research Conferences），始于1954年，每年都有，持续至今。1950年代和1960年代关于钙化组织的这些会议和其他会议的会议记录的文献表明，人们对骨生理学的兴趣越来越大，1967年《钙化组织研究（Calcified Tissue Research）》杂志(1979年成为钙化组织国际)的出版也表明了这一点。 Josiah Macy Jr. Foundation NEJM1938年的介绍 Gordon Research Conferences 然而，1950年代和1960年代的骨生理学和骨发育概念仍处于不断变化之中。“骨质疏松症，”一位医生在1954年指出，“已经成为一个令人困惑的话题，因为许多使用该术语的人并不了解其确切的解剖学意义。”骨密度降低是由于成骨细胞活性降低、无机矿物质沉积不良、还是过度破坏所导致？X线检查没有也无法回答这些重要的问题。虽然骨质疏松症在老年人的尸检中经常出现，但无法确定其原因。"骨质疏松症问题似乎有许多方面有待阐明。"（R. H. Follis, “Osteoporosis,” Bulletin on Rheumatic Diseases, 4 (1954): 69–70.） 到20世纪60年代，人们至少在某一方面的观点逐渐趋向一致，即骨质疏松症无论如何定义，都是一个严重的健康问题。然而，证实这一共识的真正证据却非常薄弱。许多流行病学研究是基于被诊断骨质疏松症的患者的相对较小的样本。其中一项是底特律亨利福特医院涉及218名45岁以上妇女的研究，研究者承认，由于样本有限，不可能确定普通人群中老年骨质疏松症的发病率。据他们推测其中涉及种族或民族因素。其他几项基于极少数人口的研究发现，与白人相比，非裔美国人的骨质疏松症发病率较低。（Annals of Internal Medicine, 52 (1960):773–81；JAMA, 194 (1965): 859–62；Archives of Internal Medicine, 116 (1965): 191–94；Clinical Orthopaedics and Related Research, 45 (1966): 31–48） 在世界卫生组织(世卫组织)的支持下，B.E.C Nording（诺丁，一位在二十世纪下半叶骨质疏松症研究中发挥重要作用的著名英国医生)于1964年对非洲、亚洲、北美、中美洲、欧洲和斯堪的纳维亚半岛各国的骨质疏松症进行了初步调查。该调查的出发点是世卫组织声称，在世界许多地方，人们靠非常低的钙摄入量生存，而可能不会对骨骼造成任何不良影响。根据X光检查结果、老年人骨折发生率的信息以及与病理学家、整形外科医生和其他人讨论，诺丁发现世卫组织的假设没有得到其多国研究的证实。他得出结论，营养和衰老因素都与骨质疏松症的发生有关。（B. E. C. Nordin, “International Patterns of Osteoporosis,” Clinical Orthopaedics and Related Research, 45 (1966): 17–30.） 一年后，一组来自六个国家的研究人员在调查矿物质代谢时会面，讨论了建立骨质疏松症和骨折流行病学国际合作研究的可能性。由世卫组织和美国国立卫生研究院(NIH)国立关节炎和代谢疾病研究所（National Institute of Arthritis and Metabolic Diseases）主办的首次会议中，与会者一致认为，发起的调查应包括三大主题：生化、放射和饮食信息；病理数据；和骨折流行病学数据。然而，开展多国流行病学研究的资金有限，以及面临的方法问题，都可能变得难以克服，会议拟议的研究从未取得成果。但在随后的几十年里，世界卫生组织在骨质疏松症领域，以及就这一主题制定公共政策方面，发挥越来越重要的作用。（G. Donald Whedon, “International Collaborative Study of Osteoporosis and Fracture Epidemiology,” Clinical Orthopaedics and Related Research, 45 (1966): 13–15.） 同样很明显，在骨生理学、病理学和发育方面几乎没有一致意见。对瑞芬斯坦（Reifenstein）和其他人而言，骨质疏松症是一种内分泌失调。给予合成代谢类固醇(雄激素和雌激素)以恢复和/或保护可识别的老年骨质疏松症患者、一般老年人、尤其是绝经前后妇女的蛋白质和骨组织，可将骨折风险降至最低。然而，瑞芬斯坦（Reifenstein）和奥尔布赖特关于骨基质合成减少是骨质疏松症的基本特征的假设，并没有被大多数同位素动力学研究证实，他们的理论已经开始倾向于被组织学证据(显微镜下可辨别的微小组织结构)所否定，这些组织学证据表明骨质疏松患者骨吸收增加而骨形成正常。（Edward C. Reifenstein Jr., “The Relationships of Steroid Hormones to the Development and the Management of Osteoporosis in Aging People,” Clinical Orthopaedics, 10 (1957): 206–53; Reifenstein, “Steroid Therapy for Osteoporosis,” Geriatrics, 12 (1957): 139–40; Reifenstein, “Control of Corticoid-Induced Protein Depletion and Osteoporosis by Anabolic Steroid Therapy,” Metabolism, 7 (1958): 78–89. Robert P. Heaney, “A Unified Concept of Osteoporosis,” American Journal of Medicine, 39 (1965): 877–80.） 马歇尔·尤里斯特(Marshall R. Urist，美国加州大学洛杉矶分校著名整形外科医生和骨研究人员)也对瑞芬斯坦的分析持保留意见：大多数有各种内分泌紊乱的患者没有发展成骨质疏松症；性激素治疗是非特异性的，对骨质疏松症的病因没有影响；并且在低钙饮食的患者中观察到了严重的骨质疏松症，这可能会导致多年的钙负平衡。诺丁（Nordin）认为骨质疏松症可能是由于长期持续的钙负平衡造成的，这导致了骨中矿物质丢失，随后基质也会丢失。因此，老年人骨质疏松症的原因是骨吸收。然而，尤里斯特（Urist）没有发现钙的饮食摄入和骨质疏松症之间的关系。相反，他假设了一种“抗骨质疏松”因素，这种因素存在于没有骨质疏松症的患者中，而存在于有骨质疏松症的患者中是有缺陷的或不存在的。尤里斯特认为，这个因素可能与一个人适应低钙饮食的能力有关。像瑞芬斯坦一样，尤里斯特也赞成使用合成代谢类固醇，但他认为这是经验性的，因为没有合理理由来解释它们的有益效果。（Marshall R. Urist, “The Etiology of Osteoporosis,” Journal of the American Medical Association, 169 (1959): 710–12; Urist, “Observations Bearing on the Problem of Osteoporosis,” in Bone as a Tissue, ed. Kaare Rodahl, Jesse T. Nicholson, and Ernest M. Brown (New York: McGraw Hill, 1960), 42–43; B. E. C. Nordin, “The Pathogenesis of Osteoporosis,” Lancet, 277 (May 13, 1961): 1011–15; Nordin, J. MacGregor, and D. A. Smith, “The Incidence of Osteoporosis in Normal Women: Its Relation to Age and the Menopause,” Quarterly Journal of Medicine, 35 (1966): 25– 38; “Calcium Metabolism in Osteoporosis,” Nutrition Reviews, 19 (1961): 269–72.） 除了不同的骨生理学理论，研究人员在20世纪60年代还面临着一个基本的诊断困境。考虑到骨质流失与普遍的衰老过程有关，这一逐渐变化的过程何时达到被认定为疾病的程度？尽管有间接证据，诺丁在1963年一次研讨会上指出，“原发性骨质疏松症的实际原因尚不清楚。”但原发性骨质疏松症在老年人中极其常见，“有充分的理由相信它与正常状态相比只是数量上的差异，而不是质量上的差异。”尤里斯特及同事尝试区分所谓的“生理性”和“病理性”骨质疏松症。前者是“与50岁后肌肉质量减少成比例发生的老化、萎缩或骨量保留失败的时间依赖性缓慢过程”，而后者包括“不成比例的、快速的骨量丢失，通常发生在55岁至70岁之间，其特征是脊椎骨自发塌陷。”这种差异至关重要。在生理性骨质疏松症中，骨折是由意外跌倒或外力引起的；在病理形式中，多处骨折自发发生，没有明显外力。（Franklin McLean and Marshall R. Urist, Bone: Fundamentals of the Physiology of Skeletal Tissue, 3rd ed. (Chicago: University of Chicago Press, 1966), 239–40; Urist, “Rarefying Disease of the Skeleton: Observations Dealing with Aged and Dead Bone in Patients with Osteoporosis,” in Mechanisms of Hard Tissue Destruction, ed. Reidar E. Sognnaes (Washington, DC: American Association for the Advancement of Science, 1963), 386–446.） 上述的描述仅仅从临床表现的骨折难易程度进行了区分，但生理性骨质疏松症和病理性骨质疏松症的区别究竟如何？这也是生理性和病理性骨质疏松被提出后的一个基本问题。正如唐纳德·惠顿(G. Donald Whedon，1962年至1981年任美国关节炎、新陈代谢和消化疾病研究所所长)在一次研讨会上指出，骨质疏松症的定义不明，一方面，骨质疏松症将作为衰老的副产品而处理逐渐的骨质流失，“另一方面，骨质流失，无论是正常的还是比正常的更快的，最终会导致一种与‘健康’或‘正常’迥异的状态，这种状态会有明显的结构性破坏(骨折)或存在可能的风险。” 在1968年，Lancet发表的对30项已发表研究的荟萃分析中，两位研究者发现，女性的骨量减少始于大约35-45岁，男性约为45-65岁。女性的下降率(占峰值平均值的百分比)约为每十年10%，男性略低。然而，男女的平均损失量是类似的。每一个被诊断为骨质疏松症的老年人的骨骼量都比年轻人少。但是在这些研究中却缺乏同年龄同性别人群骨骼量的对照情况。一个人拥有的骨量的最重要函数参数是峰值骨量和年龄。两名临床研究人员指出，“所有人随着年龄的增长都会失去骨骼”。“没有什么理由继续将老年或绝经后骨质疏松症视为一种疾病，也没有理由认为其与随年龄增长而骨丢失有什么不同。”此外，在“薄骨症（Thin bones）”患者中，骨折的发生率并没有随着年龄的增长而变化（Lancet, 291 (Feb. 3, 1968): 232–33.）。然而，保罗·萨维勒(纽约市特殊外科医院的一名医生)表示反对。“骨质疏松症和骨折的发病率随着年龄呈指数增长；癌症、心脏病和中风也是如此。事实上，随着人类年龄的增长，疾病和衰老之间的差异越来越小，直到最终每个人都患病；但这种疾病证明是致命的。”（Lancet, 291 (Mar.9, 1968): 535.） 1960年，甘·鲍尔（Göran C. H）引入了“骨质减少（osteopenia）”的概念范畴，他的意思是“钙化骨减少”。一年后，他和他的同事将骨量减少定义为“任何比正常情况下骨减少的情况”。正如我们所使用的，骨质减少可以以较低、或正常、或高矿化率出现，而不涉及主要异常是基质形成、吸收还是矿化。”（42）问题是这个术语的提出指的是骨骼的生理老化过程，对诊断界限没有什么帮助。但很明显，在相同年龄和性别的人群中，骨量存在差异。为什么有的“薄骨”的人会骨折，而另一些同属于“薄骨”的人却不会？至少此时的证据显示骨质减少或骨质疏松的诊断能提供的指导很少；仅仅意味着这类人的骨骼比年轻健康的成年人少，或者比同年龄同性别的正常人少。此外，个体年轻时的骨量差异很大。1966年，诺丁（Nordin）等认为骨质疏松症的发病机制(起源和发生)仍然是“模糊的，尽管它与某些内分泌失调的联系是公认的”。众所周知，其发病率随着年龄增长而上升，但尚不清楚它是否是衰老的“正常”伴随副产品。一年后，诺丁提出了一个关键问题:“这一明显普遍的老龄化过程什么时候（或什么情况下）应该被称为一种疾病？” “（骨量）常态是用统计术语来定义的，很难将广泛的涉及全世界所有人口的东西视为异常。然而，这种统计完全有可能表明这一过程可能区分正常（正常老龄化）和异常的程度，正常程度应以通常的方式基于统计基础来定义。如果能够以这种方式区分“正常”和“异常”骨质疏松症，那么当直方图针对年龄进行校正时，应该有可能在频率分布直方图中检测双峰或至少有偏斜分布。事实就是如此......然而，（目前）大多数被整形外科医生、放射科医生和内科医生称为骨质疏松症的病人，与他们同时代（同年龄）的没有贴上骨质疏松标签的人没有什么不同。” 诺丁的结论是，“人们只能强调（当时）对骨质疏松症普遍不重视的情况，并希望改进的技术将在未来为诸多问题提供答案。”（Transactions of the Medical Society of London, 83 (1967): 172–79.）这些讨论表明，骨质疏松症的诊断分类仍有争议。那些认为这是一种疾病的人不得不面对反对者，而这些反对者认为这是衰老过程中固有的，因此不一定是病理性的。 问题令人困惑，成人代谢性骨病的分类在当时并不清楚，因此骨质疏松的定位也就无从说起。总体而言，有三种情况涉及钙化骨减少：
瑞芬斯坦（Reifenstein）特别关注老年骨质疏松症，绝经后骨质疏松症是其中一种特殊类型。多数老年人都存在某种程度的骨质疏松症，但由于当时诊断程序的局限性，这种骨质疏松症无法被识别。（Reifenstein, “Relation of Steroid Hormones,” 209–11.） 用于诊断目的的射线照相技术也存在自身问题。骨钙含量必须改变30%以上，X光证据才能达到无可争议的程度，而这一骨钙过程可能需要5到10年。即使骨钙流失明显，放射科医师也不一定能够区分骨质疏松症和骨软化症（Clinical Radiology, 15 (1964): 75）。当时的医生也充其量只能说：“放射线照相只能对骨质疏松症的发生率和程度提供一个粗略的指导”（Postgraduate Medical Journal, 39 (1963): 433.）。判断常规X射线下矿化程度是“不确切的”，结果“不总是可重复的”（Geriatrics, 20 (1965): 424.）。对拉赫曼（Lachmen）而言，放射科医生面临几个问题。在通过放射学诊断之前，存在何种程度的脱矿质后才可能经由放射学进行诊断？诊断所需的脱钙量在所有骨骼中都是一样的吗？在单一骨骼的所有部位都是一样的吗？在X线胶片上可以区分脱钙的程度吗？此外，他也明白，当时正常状态和早期病理状态之间的界限没有界定（Ernest Lachman, “The Normal Radiology of Old Age and Its Borderlines,” Journal of the Oklahoma State Medical Association, 53 (1960): 87–92; and Lachman, “Osteoporosis: The Potentialities and Limitations of Its Roentgenologic Diagnoses,” American Journal of Roentgenology, Radium Therapy, and Nuclear Medicine, 74 (1955): 712–15.）。骨生理学和病理学的文献虽然越来越多，但是关注和研究这一领域并发表文献的是相对较少的临床研究人员小组，这些人员的影响力是有限的。 1947年，富兰克林·麦克林(Franklin C. McLean，一位对钙代谢和骨骼生理学做出重大贡献的人物)抱怨说，还没有关于骨骼生理学的综合性专著或论文问世。他还指出，更糟糕的是，一些关于这个骨骼的教科书忽略了骨骼生理学的事实（McLean, “Calcified Tissue Research,” 3.）。在1947年和1953年出版的骨生物学书籍中，约瑟夫·魏因曼（Joseph P. Weinmann）和哈里·西彻（Harry Sicher）只用了几页篇幅论述非创伤性骨折的愈合。他们的主要焦点是骨骼的结构、生长和病理，忽略了任何可能逆转骨组织萎缩的治疗方法的讨论。（Frederic C. McLean and Marshall R. Urist, Bone: An Introduction to thePhysiology of Skeletal Tissue, 2nd ed. (Chicago: University of Chicago Press, 1961),45, 57, 220. Similar statements were repeated seven years later in McLean and Urist,Bone: Fundamentals of the Physiology, 56–71, 104.） 尽管对骨骼生理学的兴趣正在增强，但结果并不令人满意。对结缔组织的研究已经产生了大量关于胶原蛋白(结缔组织的主要成分)的信息。由于钙化组织带来的技术难题和骨胶原溶解性差，这方面的骨研究滞后。麦克林（McLean）和尤里斯特（Urist）在他们的重要专著《骨骼Bone》1961年第二版中写道：“骨骼矿物的晶体结构和化学成分已经被研究了一百多年，但仍然需要深入研究。”这个问题的答案“处于不确定状态”，不同的观点很常见。此外，自从克里克（Kölliker）在1873年首次发现（骨）吸收以来，关于骨吸收的知识并没有深入进行。克里克描述了骨吸收并命名了破骨细胞（osteoclast）。将近一个世纪后，研究人员几乎没有能在机制上更进一步。麦克林和尤里斯特指出，成年后的骨质疏松症难以治疗，并且在恢复骨骼正常密度方面时非常困难的；这方面的进展将取决于病因学知识。在没有获得更进一步的机制阐述前，高钙饮食或性激素治疗将继续其“有限的价值”。 在1967年第一期《钙化组织研究（Calcified Tissue Research）》的客座评论中，麦克林（McLean）对当时的研究状况同样悲观。“关于骨矿物质的文献，包括其形成的动力学，非常不能令人满意；目前。。。。还有许多其他不确定的领域，甚至有争议。”哈罗德·弗罗斯特（Harold M. Frost）是一个有影响力但经常被忽视的人物，他同样回应：“这个领域存在困惑，很难从许多文献和文章中得到有意义的进展，（Henry Ford Hospital Medical Bulletin, 10 (1962): 315.）”。在随后的十年里，这种状况依然未能改观。例如，欧内斯特·埃格特尔（Ernest Aegerter）和约翰·柯克帕特里克（John A. Kirkpatrick）在1975年出版的骨科疾病（orthopedic diseases）的第四版中承认，维持正常骨组织平衡的因素“复杂且难以理解”。而相关医学专业之间的分歧加剧了这种状况。内科医生使用术语“骨质疏松症osteoporosis”来表示由多种致病机制引起的临床实体；矫形外科医生，骨质疏松代指骨的薄弱部位；放射学家中，则表示描述异常射线可透过性的局部区域(允许射线通过，即在x射线上不太可见)；病理学家中，则意味着类骨质生成率低于正常水平。这些相关学科的专家都不明白其他人在说什么。其中某些专家抨击了当时理解骨代谢过程的公认原则，但没有给出其他替代解释。 弗罗斯特（Frost）认为，骨骼病理学和生理学知识的匮乏，使得许多关于发病机理的推测得以持续。研究人员就骨质疏松症的病因提出了多种理论:钙吸收减少、雌激素对成骨细胞活性的刺激减少、饮食蛋白减少、肾上腺皮质类固醇激素过量、雄激素分泌减少、患者的遗传因素，或缺乏体育锻炼。研究人员还认为成骨细胞和破骨细胞来源不同的细胞系，相互独立地起作用，而这些单独起作用的细胞解释了骨骼应对各种应激的宏观反应。如此，在20世纪60年代之前，由于未能认识到骨质疏松症是一组不同的疾病，因此阻碍了对其更深入的研究。虽然骨质疏松的骨骼外因素是已知的，但最常见的原因(尤其是绝经后和老年形式)仍然不清楚，这种状况直到直到1980年代后才有所改观。各种各样的理论抑制了对骨质疏松症更复杂的理解，进而阻碍了有效治疗方法的研发和发展。（Frost, “Evolution of Pathophysiologic Knowledge,” 479–80.） 弗罗斯特（Frost）在二十世纪后半叶对骨质疏松症的知识做出了重大贡献。像奥尔布赖特一样，他自己作为一名与病人打交道的临床医生，并从该角色的临床观察中产生了许多想法。然而，他的开创性想法经常被别人嘲笑或忽视。他的早期文章或文献出现在<亨利·福特医院医学公报>（Henry Ford Hospital Medical Bulletin）等刊物上，因为其他期刊拒绝发表。他用自己的资金在地下室进行了大部分研究。20世纪60年代，他提出了骨多细胞单位(BMU)是骨代谢的关键效应器的理论（图A）。他坚持认为破骨细胞和成骨细胞参与了协调的骨重建序列，并且骨吸收和骨形成是耦合的。在正常骨中，骨密度、骨吸收速率和骨形成速率都相对恒定。任何这些变化都会打破这种稳定状态。在成年人身上，BMU移除的骨头从未能完全复原；结局是随着年龄的增长，骨头会脱落。尽管BMU这一概念最初被忽视，但最终成为内分泌学的一个基本原则。 图A 骨多细胞单元（BMU）内的细胞间通信途径 1965年，弗罗斯特（Frost）与罗伯特·哈特纳（Robert Hattner）以及布鲁斯·恩·埃克（Bruce N. Epker）合作在《自然Nature》杂志上发表了一篇里程碑式的文章，表明成年人96%以上的骨形成都是在吸收过程之后发生的。弗罗斯特还证明了雌激素可以在减少骨形成的同时保持骨量，他是发展组织形态计量学(一种精确量化细胞活性水平和现存骨量的方法)的先驱，这种方法最初被认为是效用不大或是不可靠的，但后来成为了一种标准的研究技术。弗罗斯特的许多概念都是合理的，但是这些概念或理念经历了数十年才获得尊重。 弗罗斯特（Frost）在19世纪60-70年代的主要文章或著作包括：
2004年6月19日，弗罗斯特（Frost）离世，我国著名学者戴尅戎教授在《骨质疏松症的生物力学因素》一文中详细地综述了Frost 教授的主要学术思想，这些学术思想已经成为骨病理生理学领域重要的基石。Frost于2001年获得美国骨骼和矿物质研究学会（ASBMR）颁发的Neumann奖。他的一位同事这样评论道：“我很难想出任何一位（这一领域的）其他的科学家比Harold更具有影响力。”也有人说：“Frost改变了骨骼生物学的基本模式。” 美国骨骼与矿物质研究协会（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）设立了Harold M. Frost 青年学者奖（ASBMR Harold M. Frost Young Investigator Award）。 这里不再详述，后续内分泌医学史系列会有关于其生平的介绍。 在20世纪60年代，骨质疏松症的病因学和生理学研究开始加速。尽管许多问题仍未解决，但这些早期脆弱的研究正慢慢开始影响临床实践。在这一时期，涉及研究和临床实践的文章数量开始上升。用“骨质疏松症(osteoporosis)”对PubMed(美国国家医学图书馆，国立卫生研究院在线生物医学文献数据库)的搜索显示：
许多在20世纪60年代为临床医生提供建议的文章，反映了骨研究界特有的矛盾心理。比如，多伦多大学的三名医生坚持认为，更年期骨质疏松症(与年龄相关的骨萎缩)既不是由于钙缺乏，也不是由于衰老进程，而是由于卵巢激素的分泌减少。“如果我们关于雌激素缺乏是老年女性进行性骨矿物质流失的主要原因的假设是正确的，那么理想情况下，所有雌激素缺乏的女性都应该接受维持剂量的雌激素治疗（Obstetrics and Gynecology, 26 (1965): 341.）。”换句话说，这种观点认为更年期是一种激素缺乏症，而非生命周期的一部分。在这种观点，梅奥诊所的一个研究小组并不反对绝经是骨质疏松症发病的一个促成因素，但同时也指出，其研究中对性激素的有利短期反应并不意味着性激素治疗可以无限期（长期）抑制骨吸收，这一过程中不能排除影响骨吸收的其他因素的重要性（ Journal of Clinical Investigation, 48 (1969): 1065–72. ）。 对一些研究人员来说，骨质疏松症是一种营养障碍。在某些人的一生中，钙的饮食摄入量很低。而其他人摄入量虽然足够，但可能存在胃肠机制阻止钙吸收。在这两种情况下，性腺激素的逐渐减少通过增加尿钙损失进一步影响了它们的钙平衡，从而影响了骨骼的形成。因此，增加钙和维生素D的摄入量可以抑制骨吸收。（New York State Journal of Medicine, 63 (1963): 590–93；Journal of the American Dietetic Association, 44 (1964): 173–75；Metabolism, 13 (1964): 221–26；American Journal of Medicine, 37 (1964): 223–34；Quarterly Journal of Medicine, 33 (1964): 209–21；American Journal of Medicine, 47 (1969): 17–22） 特发性骨质疏松症(某些个体特有)是临床医生最困惑的问题。它发生在原本健康的年轻人身上。其临床表现与绝经后或老年骨质疏松症相似，但受其影响的既不是绝经后也不是老龄问题。生理性骨过早老化的原因仍然是个谜。明尼苏达大学医学中心的两名内科医生的说法也许有一定的道理，即“许多不同的骨代谢应激可能会加剧过早和过度骨质疏松的趋势。”（ James W. Hall and B. J. Kennedy, “Idiopathic Osteoporosis,” Annals of Internal Medicine, 108 (1961): 448–55.） 一小部分人--受氟化对减少龋齿(蛀牙)有益影响的提示，转而赞同使用氟化钠治疗骨质疏松症，但普遍的共识是这种治疗未被证实。另外，几乎所有人都认为久坐不动的生活方式会促进骨质疏松症的发展，因此他们支持体育运动。总的来说，这一时期的治疗建议非常多样化。在the Journal of Chronic Diseases的一篇评论中，迈克尔·哈里森（Michael T. Harrison）总结了20世纪60年代骨质疏松研究的混乱特征：“骨质疏松症的谜底尚未解开，有证据表明性激素和钙的缺乏都起了作用，但是两者的重要性还不清楚。治疗可能会阻止某些患者病情的发展，但我们目前无法治愈该疾病。”（ Michael T. Harrison, “The Riddle of Osteoporosis [editorial],” Journal of Chronic Diseases, 16 (1963): 193. ） 人们对骨骼疾病，尤其是骨质疏松症的日益关注同样也在随着社会社会的进步在变化。到20世纪60年代以来，人们对于中老年人数量的增长以及伴随这一趋势的生理变化和失能状况有了更高的认识。老年人特别容易摔倒并导致严重骨折。虽然这一部分人在当时不足总人口的10%，但却占所有意外死亡的25%以上和所有严重致残伤害的20%。老年人受伤的最常见原因是跌倒，骨质疏松加剧了骨折。（Paul R. Lipscomb, “Fractures in the Aged,” Postgraduate Medicine, 34(1963): 410–11.） 在讨论衰老过程和疾病时，罗斯坦(Manual Rodstein，当时作为公平人寿保险协会诊断服务司心脏病专家和副医务主任)详述了与衰老有关的变化:
“那些关心老年人照护的人---家庭成员、医生、护士、社会工作者和行政人员---必须意识到这些变化，以便他们能够为老年人提供明智、温和、耐心、理解和富有同情心的照护。”（Manual Rodstein, “The Aging Process and Disease,” Nursing Outlook, 12 (1964): 43–46.） 骨质疏松症逐渐被重新定义为一个明确涉及老年人且主要是女性的问题。两位内分泌学家在著名杂志《科学Science》的一篇文章中写道:“人类骨骼随着年龄的增长而退化的程度很大，这在老年女性自发性脊椎和股骨骨折的高发生率中是显而易见的（Richmond W. Smith Jr. and Richard R. Walker, “Femoral Expansion in Aging Women: Implications for Osteoporosis and Fractures,” Science, 145 (1964): 156.）。”绝经后骨质疏松症的诊断开始被纳入老年骨质疏松症和更年期骨质疏松症的范畴。统计数据被用来证实骨丢失带来的危险。而这些数据表明，千万女性失去了30%-40%的脊椎骨质；并有数百万人患有椎骨骨质疏松症；所有绝经后妇女中有25%患有骨质疏松症（Journal of Clinical Pathology, 15 (1962): 421–31; Disease-a-Month: DM, Apr. 1963, 5–6；JAMA, 196 (1966): 129；Geriatrics, 22 (1967): 175–76 ）。老年骨质疏松症发病率较高部分应归因于人类寿命的延长。但几乎没有系统的流行病学研究来支持这种说法，这一事实几乎被忽视；上述这些数据也流于表面。另外，骨质疏松症的诊断界限也没有明确描述。 将骨质疏松症定义为妇女的一种疾病或状况，反映了这样一种传统观念，即妇女的性格是由卵巢塑造的，在绝经后卵巢功能状态低下，妇女也开始患有各种生理和心理疾病。在随后的几十年里，美国第二次女权运动(第一次是争取1919年通过第十九修正案的选举权运动，赋予妇女投票权)将挑战男性主导的医学职业和更年期是导致衰退的一种缺陷疾病的观点。有趣的是，骨质疏松症的性别差异常常拿来与纤维肌痛做对比，纤维肌痛是一种缺乏任何生物病理学(生物原因)的诊断类别。这一诊断类别在临床中的发现主要与妇女有关，妇女占纤维肌痛患者总数的75%至88%。然而几乎没有一项研究试图从生物学(性别)或文化(性别)的角度解释纤维肌痛和女性之间的联系。受到女权运动的影响，风湿病学家会避免纤维肌痛性别化，他们将纤维肌痛定义为肌肉骨骼疾病，有多部位的疼痛。使用非性别化的生物医学语言使他们能够避免一种会激起女权主义学者愤怒的心身解释，而性别化会使这些临床医生容易受到指控，深层次的元原因是性别化的语言可能暗示女性存在“生物劣势”。（ For a discussion of this point, see Kristin K. Barker, The Fibromyalgia Story: Medical Authority and Women’s World of Pain (Philadelphia: Temple University Press, 2005); and Gerald N. Grob, “The Rise of Fibromyalgia in 20th-Century America,” Perspectives in Biology and Medicine, 54 (2011): 417–37.） 在接下来的几十年里，骨质疏松症的诊断和界限最终形成和明确，骨质疏松的重要性迅速提高并且迅速转变未主要的公共健康问题之一。这些变化会在后面的内容呈现，而变化主要依赖的是以下因素：
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