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结缔组织疾病相关肺动脉高压（connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH）病死率及致残率较高，已成为风湿免疫科医师必须面临的巨大挑战。在中国，系统性红斑狼疮相关肺动脉高压（systemic lupus erythematosus-associated pulmonary arterial hypertension，SLE-PAH）约占CTD-PAH的50%，给个人、家庭及社会带来了巨大的经济负担。现主要从流行病学、病因、发病机制以及病理学特点方面讲述SLE-PAH。 1 流行病学 肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）重要的心血管并发症及死亡原因由于各种研究中研究人群、研究方法以及诊断标准的差异，在SLE患者中，PAH的患病率为0.5%~17.5%。Ruiz-Irastorza等总结了1981~2011年关于SLE-PAH的文献，发现SLE-PAH的患病率为1.8%~14%，其他研究的数据也与此类似，然而，总体而言，国外SLE-PAH患病率并不高，RELESSER队列研究提示SLE累及肺部较为少见，其中，PAH占3%。国内关于SLE-PAH患病率的报道也存在差异，如中国多中心临床回顾性试验CSTAR研究这一数据为3.8%，其他研究则为2.8%~23.3%；SLE-PAH以女性多见，男女比例约为1:14，年龄约为35.5岁，从SLE诊断至发展为PAH约10.7年。 著名的大样本、多中心的REVEAL研究纳入了641例CTD-PAH，其中SLE-PAH占17%，尤以年青女性多见。与国外不同，SLE-PAH是中国最常见的CTD-PAH，占50%，因此，关注SLE-PAH意义重大。 2 病因及发病机制 肺动脉高压分为以下几类：I动脉性肺动脉高压；II左心疾病相关性肺动脉高压；III肺部疾病/缺氧性肺动脉高压；IV慢性血栓栓塞性肺疾病；V多种不明机制的肺动脉高压。SLE-PAH属于国际分类I中一个小类，部分SLE-PAH无明确病因，具有特发性PAH的特征。然而，SLE并发的一些其他因素，如慢性血栓栓塞、慢性微小血栓、瓣膜性心脏病以及肺间质性疾病等也可导致PAH发生。因此，SLE-PAH同时具有原发性及继发性特点。 研究人员推测，原发性SLE-PAH的可能机制如下：(1)肺血管炎：肺血管炎是SLE-PAH最重要的致病环节。SLE患者由于炎症和免疫双重因素，导致肺血管炎，最终血管内膜增厚、管腔狭窄。(2)肺血管痉挛收缩：肺血管长期痉挛可致肺血管阻力增加，导致肺组织缺氧损伤。PAH可能是一种肺部的雷诺现象，研究发现：SLE患者中雷诺现象的发生率为10%~45%，而SLE-PAH发生雷诺现象的比率为75%，雷诺现象可能是SLE-PAH发生的独立危险因素。(3)高凝状态、肺小动脉栓塞：SLE的一个重要特征是血栓素A2/前列环素比值失调，以及狼疮抗凝物质形成。后者是血栓形成的高危因子，属于抗心磷脂抗体的一种。 在以上过程中，肺血管内皮细胞功能会出现异常以及过度凋亡。其中，内皮素的释放是一个关键环节；同时可能导致一系列的活性物质如血栓素、一氧化氮、前列腺素等代谢或合成异常；同时，SLE相关的抗体也加速了肺血管内皮细胞的凋亡。其他的因子，如白介素-1、肿瘤坏死因子等也在这个过程中起了重要作用。最终的结局就是血管间质的改变，包括胶原、弹性蛋白的表达变化及金属蛋白酶活性的改变，最终导致肺血管壁快速进入不可逆重构过程。 而继发性SLE-PAH的可能机制如下：(1)肺栓塞：肺血管栓塞、微血栓形成是SLE-PAH的重要发病机制，有学者甚至认为肺血栓形成是SLE-PAH最重要的机制之一。肺血栓形成主要与SLE患者血浆中各类的抗磷脂抗体水平增高以及它们干扰凝血途径相关的蛋白酶和损伤肺血管内皮细胞有关。此外，在SLE患者中高发的心脏瓣膜病变也容易并发动脉栓塞。(2)肺间质纤维化：肺间质纤维化是SLE常见的一种肺部表现。而肺间质纤维化相关的肺通气障碍以及细微病理变化与PAH关系密切。 值得提出的是，部分机制在SLE-PAH的发病中扮演着极其重要的关键作用，主要表现在以下四个方面：(1)与特发性PAH相似的发病机制：包括部分转录因子（如缺氧诱导因子-1以及激活的T淋巴细胞核心因子）的过度活化、电压门控性钾离子通道表达下降以及抗细胞凋亡蛋白的重新表达。(2)与炎症及自身免疫相关的机制：由病毒或自身免疫引起的慢性炎症导致肥大细胞、树突状细胞以及单核细胞等破坏肺动脉，弹性蛋白等的崩解导致细胞因子的释放，以及随之而来的血管重塑、胶原沉积、不可逆转的内皮细胞增生。(3)免疫失衡相关机制：主要包括CD4+CD24T细胞比例失衡，调节性T细胞以及B细胞功能下降。(4)抗体机制：包括抗内皮细胞抗体、抗磷脂抗体以及其他抗体。在SLE-PAH的发病中，抗内皮细胞抗体水平明显上升（15%~80%），特别是在活动性SLE患者中，研究发现，抗内皮细胞抗体可加强内皮素-1的释放，与抗内皮细胞抗体结合的免疫复合物还可诱导白介素-1和肿瘤坏死因子的释放；而抗磷脂抗体可激活内皮细胞、单核细胞以及血小板导致前血栓状态；其他的一些抗体如抗核抗体、抗UⅠRNP抗体以及类风湿因子等也有一定作用。 此外，诸多因素可能与SLE-PAH发生相关，如雷诺现象、抗UIRNP抗心磷脂抗体阳性以及浆膜炎的岀现，特别是雷诺现象和抗心磷脂抗体阳性，有专家建议作为SLE-PAH筛查的指标。部分研究也认为血管紧张素转换酶的免疫活性、肾上腺素受体等也参与了SLE-PAH的发病机制。此外，血清致炎细胞因子和表达生长因子也可能参与SLE-PAH的发病。最近，Dhla等总结了SLE-PAH的相关危险因素如下：女性、肺弥散功能下降、雷诺现象、浆膜炎、肾脏疾病、手指坏疽、皮肤血管炎/网状青斑、类风湿因子阳性、抗UIRNP抗体阳性、抗心磷脂抗体阳性以及抗内皮细胞抗体阳性。 3 病理学特点 SLE-PAH的病理最常见的是肺血管炎，表现为肺血管上皮细胞增殖、局部微血栓形成、血管内膜增厚，最终导致血管腔难以逆转的狭窄。其他相关的病理过程包括肺小动脉内皮损伤、肺小动脉血栓栓塞、致丛性肺动脉病变（紊乱排列的血管掺杂了内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，呈灶性分布），肺小动脉痉挛，肺间质广泛纤维化以及肺组织的免疫反应。 其中，与动脉、小动脉以及静脉相关的病理变化包括：血管内膜增厚、慢性内膜纤维化、外膜周围纤维化、弹性纤维改变、纤维素性坏死、动脉瘤样扩张以及丛状病变；而与动脉血栓形成的相关病理改变为：内膜纤维偏心性增厚、小气道闭塞、丛状病变与内膜血栓性病变共存。 如前所述，SLE-PAH病理变化可分为原发性及继发性，其病理学改变有所不同，分别如下：(1)原发性SLE-PAH：以弥漫性肺血管炎为主要表现，包括肺血管局部炎症细胞浸润、免疫复合物及补体沉积、纤维素样坏死以及血管内膜增厚。(2)继发性SLE-PAH：继发于心瓣膜改变、肺栓塞、肺间质病变的病理改变。 总之，SLE-PAH是中国最常见的CTD-PAH，它既是一个原发性的疾病，也是一个继发性的疾病，不同的发病机制可能导致不同的病理学特点。 来源：心血管病学进展. 2019, 40（4）: 544-546. 作者：王汉1，何春容2 1成都市第二人民医院成都市心血管病研究所 2成都市第二人民医院检验科 本文仅用于学术交流，如有侵权请联系删除。 |
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