【原】PCSK9靶向血脂调节药是“鸡肋”吗？

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2019年11月，国际药企巨头Novartis(诺华)在其官网宣布，计划以每股85美元，总价97亿美元的价格收购美国药企The Medicines Company(以下简称TMC)。如果以TMC公司30天成交量加权平均为60.33美元的股价来看，溢价约41%。诺华之所以大手笔溢价收购TMC，重要原因之一就是为了获得后者已完成III期临床的PCSK9抑制剂inclisiran。2019年12月，TMC公司向美国FDA提交了inclisiran的新药上市申请，用于动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或家族性高胆固醇血症(FH)患者的二级预防(预防复发)。如果顺利获批，该药将成为全球首个也是唯一的降低胆固醇的siRNA(小干扰RNA)药物。2020年1月，诺华在官网宣布正式完成收购TMC公司。诺华首席执行官Vas Narasimhan表示收购TMC公司和获得降胆固醇药物inclisiran，使诺华可以用类似疫苗的方法(每年2次皮下注射)，为治疗全球首要的死亡和致残原因(心血管病)开辟新的篇章。

提起血脂调节药，大家首先想到的一定是经典的他汀类(statins)，从第一代的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀，到第二代的氟伐他汀，再到三代的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。他汀类通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A)还原酶来降低细胞内胆固醇水平，使血清中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低。他汀类包括了人类历史上首个销售额超百亿美元药物-Lipitor(立普妥，阿托伐他汀)，以及挑起美国激烈专利战的Crestor(可定，瑞舒伐他汀)。他汀类原研药的专利均已过期，进入了多种仿制药竞争的红海，不论是美国医疗保险制度，还是中国的带量集采，都使得他汀类药物的利润空间大幅度压缩。面对“物美价廉”的他汀类，靶向PCSK9的血脂调节药究竟是诺华期望的“下金蛋的鸡”，还是食之无味的“鸡肋”呢？

图表1. 他汀类通过模拟底物HMG-CoA来竞争性抑制胆固醇合成限速酶

来源：《Science》，中康产业资本研究中心

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PCSK9的作用机制及临床转化思路

前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexintype 9 , PCSK9)是一种由肝脏合成并负责调控蛋白质活性的丝氨酸蛋白酶，于2003年被首次报道。PCSK9最早被认为是神经调节转化酶-1(NARC-1)，但2004年研究发现鼠科动物试验中PCSK9过表达引起LDL-R(低密度脂蛋白受体)减少，同时LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)升高。2005年有研究报道人群中PCSK9功能缺失突变降低LDL-C水平。2011年，一项临床前研究发现PCSK9功能缺失的患者LDL-C降低28%，冠心病风险降低88%。2012年，新英格兰医学杂志(NEJM)报道了关于REGN727(SAR23653)的3个临床I期试验(NCT01026597, NCT01074372, NCT01161082)，证实了PCSK9单抗可以显著降低健康志愿者和家族性高胆固醇血症(FH)受试者的LDL-C。

肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDL-R)可与低密度脂蛋白(LDL)结合，由网格蛋白包被囊泡胞吞内化，然后将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)整合入细胞内，在细胞基质中释放出LDL-R回到细胞表面循环利用。PCSK9可与肝细胞表面的LDL-R结合，PCSK9/LDL-R复合物内吞进入肝细胞，在溶酶体中降解，此过程导致肝细胞表面的LRL-R减少，LDL-C不能被肝脏清除，从而使血液中的LDL-C水平升高。

图表2. PCSK9在LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)代谢中的作用机制

来源：知网，中康产业资本研究中心

由以上PCSK9的作用机制可知，抑制PCSK9的活性或者降低PCSK9的水平可以提高肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDL-R)数量，增加血液中LDL-C的转化，从而降低血液中LDL-C水平。根据这个指导思想，靶向PCSK9的血脂调节药可以有两种研发思路：

1. 阻止PCSK9与LDL-R的结合，如单抗、模拟肽、模拟抗体蛋白药
2. 抑制PCSK9分子的表达或干扰PCSK9分泌，如小分子干扰RNA、反义寡核苷酸、小分子抑制剂

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已上市PCSK9靶向药物概况

目前，全球只有两款PCSK9靶向药物上市，均为单抗药物，对应于上文提到的第一种研发思路，阻止PCSK9与LDL-R结合的药物，即PCSK9抑制剂。这两款创新药分别为安进(Amgen)、安斯泰来(Astellas)联合开发的的evolocumab(依洛尤单抗)，商品名Repatha(瑞百安)；赛诺菲(Sanofi)、再生元(Regeneron)联合开发的alirocumab(阿利西尤单抗，阿利珠单抗)，商品名Praluent(波立达)。依洛尤单抗(evolocumab)分别于2015年7月17日、2015年8月27日、2018年7月31日被欧洲药品管理局(EMA)、美国FDA、中国NMPA批准上市，目前已获批三个适应证。阿利珠单抗(alirocumab)分别于2015年7月24日和9月2日被FDA、EMA批准上市。

在国外市场，这两个PCSK9单抗的上市时间可以说是不分伯仲，但在国内市场，阿利珠单抗的上市进程则落后较多。2018年12月6日，国家药监局受理了阿利珠单抗注射液进口上市申请，并纳入优先审评。2020年1月6日，赛诺菲宣布alirocumab在中国获批，中文通用名为阿利西尤单抗、商品名波立达。在国内市场，阿利西尤单抗的获批时间不仅比依洛尤单抗晚了近18个月，而且只有两个适应证：用于动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者的心血管事件预防；原发性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)和混合性血脂异常中降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的治疗。

图表3. 依洛尤单抗(evolocumab)与阿利西尤单抗(alirocumab)基本信息

来源：公开数据，中康产业资本研究中心

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已上市PCSK9单抗的困境

这两款PCSK9单抗不仅为降低LDL-C提供了全新的治疗模式，而且还有心血管获益，作为二级预防降低不良心血管事件的风险。这两款药物被视为继他汀类之后血脂调节药领域的重大进步，业界对于它们的市场表现寄予厚望。IMS曾预测20%的美国血脂异常患者将转而使用PCSK9单抗，市场空间广阔。RBC Capital Market预测PCSK9抑制剂市场将超过90亿美元。然而，事实差强人意。一直到2019年，两款PCSK9单抗的年销售总额也没有达到10亿美元，增长率更是直线下降，依洛尤单抗2019年销售额同比增长20.18%，阿利西尤单抗的销售额在2019年甚至是负增长(-5.86%)。

图表4. 全球已上市的PCSK9单抗销售额及增长率

来源：公司年报，中康产业资本研究中心

两种PCSK9单抗注射剂的使用间隔为2周1次，加大剂量还可以每月1次，相比于每日口服的他汀类药物，对于患者依从性来说，用药频率较低有优势，注射相比口服劣势，总体来说PCSK9单抗在患者依从性方面可能略占优势。这两款单抗销售额不达预期主要归因于价格，这其中也有单抗药物生产成本较高的因素。在国外市场，PCSK9单抗的年度费用是他汀类药物的几百倍，不论是个人还是医保机构，面对高昂的价格都缺乏使用的动力。他汀类血脂调节药有良好的临床获益，但据公开数据约有15%的高胆固醇血症患者对他汀类药物不耐受或者家族性高胆固醇血症患者经他汀类药物治疗后LDL-C水平仍不达标。这些患者应该是PCSK9单抗目前的主要使用人群。

面对销售低迷的状况，相关厂商都在对产品进行更多的改进和拓展，包括改变给药装置提高易用性，开展更多的临床使用获益探索，当然还有最直接的办法-降价。两款产品最初定价为每年14000美元左右，阿利西尤单抗、依洛尤单抗分别于2018年3月、10月降价60%至每年6000美元左右。2019年10月，安进宣布升级价格战，保持60%的折扣，即年度费用5850美元直到2020年底。2020年1月，安进在2019年第四季度报告中指出2019年Repatha(依洛尤单抗)的销售额增长主要由较高的单位需求驱动，但被价格因素部分抵消。赛诺菲在2019年年报中指出美国的一些支付方对于Praluent(阿利西尤单抗)的使用设置了明显的限制，显著提高了患者的自付费用。为了减少患者负担，赛诺菲减少了Praluent对于美国患者的净价，这使得2019年在美国的销售额同比减少了30.5%。此外，自2014年起，安进在美国、欧洲、日本向赛诺菲/再生元发动了专利诉讼，控告后者专利侵权。判决结果及旷日持久的诉讼对Praluent的销售也起了负面影响。

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PCSK9靶向药物的研发现状

因为PCSK9单抗的销售情况不达预期，国外许多药企终止或者延缓了PCSK9靶向药物的研发。迄今为止，全球共有64个PCSK9靶向药物研发项目，其中18个未见进展，7个终止，26个项目处在临床前研究阶段。不考虑已上市的2个项目，处在临床阶段的(已提交上市申请按P3计)项目仅有11个，仅占总体的17%。

图表5. PCSK9靶向药物全球研发阶段分布(截至2020年1月)

来源：科睿唯安，中康产业资本研究中心

除去上文讨论的两款已上市PCSK9单抗，目前研发阶段最高的就是开篇提到诺华重金获得的inclisiran。其已于2019年12月提交向美国FDA提交上市申请，预计2020年获批。该药是基于第2部分提到的第2种研发思路，即抑制PCSK9分子的表达或干扰PCSK9分泌。不同于直接与PCSK9分子结合的单抗，inclisiran是一款siRNA(小干扰RNA)药物，可以抑制PCSK9基因的表达。这意味着LDL受体不会因PCSK9而被降解，而是在细胞表面广泛存在，从而改善肝细胞对LDL颗粒的摄取，降低血液中的LDL水平。Inclisiran采用专有技术，由脂质纳米颗粒与GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)结合而成，而GalNAc可与肝细胞表面表达的唾液酸糖蛋白受体ASGR1和ASGR2结合。该技术允许皮下给药并靶向肝脏。

图表6. 小干扰RNA药物inclisiran的结构与作用机理示意

来源：NEJM，中康产业资本研究中心

与依洛尤单抗、阿利西尤单抗相比，inclisiran在适应症上差别不大，都旨在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，以及心血管病患者的二级预防，但单抗的注射频率为2周1次到每月1次，而siRNA疗法则可以半年使用一次，低频率用药在临床依从性上更易获得患者的青睐。此外，inclisiran的成本接近小分子，在定价方面有先天优势。如inclisiran在2020年顺利获批，则将成为全球首个也是唯一一个降低胆固醇的siRNA药物。据科睿唯安预测，inclisiran在2020年的销售额将超过4000万美元，到2024年增至11.6亿美元，成为一款重磅炸弹药物。

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中国PCSK9靶向药物研发概况

目前，国内市场除2款进口PCSK9单抗尚无国产PCSK9靶向药物，但已有6家药企进入临床开发阶段，分别为君实生物、信达生物、恒瑞医药、康方生物(原康融东方)、西威埃医药、天广实。其中西威埃医药的CVI-LM001为靶向PCSK9的小分子药物，天广实并未公开MIL86单抗的靶点，但从适应证判断应该为PCSK9单抗。此外，信立泰的PCSK9单抗SAL003已于2019年12月获批临床，I期试验即将开展，靶向PCSK9的小分子药物SAL092也与2019年5月提交了临床申请。

图表7. 国产PCSK9靶向创新药的临床研发概况

来源：CDE，中康产业资本研究中心

中国PCSK9靶向药物的研发可以说是如火如荼，全球临床阶段的PCSK9靶向药物仅有11个(图表5)，中国就独占了半壁江山。在国外已上市的PCSK9单抗(依洛尤单抗、阿利西尤单抗)销售乏善可陈的情况下，中国的PCSK9靶向药物研发的前景又会如何呢？

随着生活水平的不断提高，中国人群血脂水平逐步升高，成人血脂异常患病率大幅上升。据2002年中国居民营养与健康状况调查、2010年中国慢性肾病工作组调查、2012年全国调查显示，中国18岁以上人群血脂异常患病率依次为18.6%、34.0%、40.4%，大幅度增长。血脂异常患者因为没有明显的不适而难以察觉，导致了患病率与诊疗率之间仍有差距，这意味着血脂调节药仍有存量市场。同时，老龄化的逐渐进展，以及因不良生活方式导致的患病年轻化趋势将为血脂调节药带来增量空间。

目前中国用量最大的血脂调节药为第三代他汀类药物，主要为阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。这两种药物被纳入了2018年12月的4+7带量集采，以及2019年9月的4+7扩面集采，极大的降低了药价(图表8)。4+7扩面集采是多家中选的模式，在这种情况下，他汀类药物的最高年度费用仅为934.4元，目前已上市的进口PCSK9单抗依洛尤单抗的最低年度药费为23835元，后者是前者的25倍多。这两种他汀类均为2019年新版国家医保目录乙类药品，患者只需支付很小比例的药费，实际付费最高仅为几百元。依洛尤单抗并未纳入医保，患者需全额支付药费，这样对于患者来说，他汀类药物和PCSK9单抗的费用差距更加巨大。

图表8. 中国他汀类药物与PCSK9单抗的费用比较

来源：上海阳光采购网，中康产业资本研究中心