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肿瘤是一类对人类健康及生命安全构成重大威胁的疾病，在人类生存周期延长以及多种环境因素的影响下，肿瘤发生率及死亡率不断升高，人们无不“谈癌色变”。而素有“中国特色癌”之称的肝癌，更是对我国人民群众的健康造成了很大的损害，那么肝癌为何会被称为“中国特色癌”呢？ 一．“中国特色癌”——肝癌 中国是肝癌第一大国，全球每年新诊断肝癌患者约75万，每年有约70万人被肝癌夺去生命，其中中国的肝癌发病人数和死亡人数均占到全球一半以上。中国肝癌的高发，乙肝是罪魁祸首之一。 与欧美国家不同，中国近80%的肝癌都是由乙肝或乙肝病毒携带者转化而来的，中国肝癌患者中，70%以上都是乙肝病毒携带者。据统计，全球有2.5亿的乙肝病毒携带者，而其中近1亿在中国！  （点击图片放大） 二．肝癌治疗困境 不仅发病率高，我国肝癌晚期比例也远高于其他国家。由于肝癌早期通常没有症状或症状不典型，在中国，85%的肝癌患者确诊时，病情已经进入中晚期，基本不存在做手术的机会。 而更为严峻的问题是，在2007-2017这十年中，肝癌唯一获批的靶向药——索拉非尼疗效并不出众，III期临床数据显示其客观缓解率仅为2%，一旦出现耐药，选择就不多了。 肝癌患者的细胞免疫系统紊乱，免疫功能受到明显抑制。细胞的免疫功能低下和免疫抑制正是肝癌难治愈、易转移、易复发的重要因素。另一方面，肝癌细胞能对自身表面抗原进行修饰使得肿瘤细胞逃脱免疫系统的识别和清除，或是通过某些机制下调机体的抗肿瘤免疫应答，抑制免疫细胞的功能并诱导免疫细胞的凋亡，逃避宿主免疫系统攻击这使得中国的肝癌患者陷入了水深火热的境地，很大一部分患者在被诊断肝癌时就相当于被判了死刑。但新型药物的出现让我们有信心对患者说一句“未来可期”!那么这个能对晚期肝癌起到良好治疗作用的药物是什么呢？ 三．PD-1免疫治疗-肝癌治疗新方向 参与抗肿瘤免疫反应的 T 细胞在活化后，其表面多种抑制性受体表达上调，与肿瘤细胞表面相应配体结合产生免疫抑制作用，促使肿瘤相关免疫反应的强度下调。这些在免疫反应过程中具有抑制性免疫调节作用的位点，被称为免疫检查点。目前许多研究都致力于揭示免疫机制以及肿瘤相关的免疫调节通路并取得了突破性进展。  （点击图片放大） 程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂注射用卡瑞利珠单抗就是其中的一种。注射用卡瑞利珠单抗，商品名：艾瑞卡，英文名称 Camrelizumab for Injection2019年5月31日，由国家药监局批准上市。而在19年该药品刚上市之时，其获批的治疗方向为至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。在2020年3月4日，卡瑞利珠单抗获批第二个适应症。当日国家药监局官网公布，恒瑞制药PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗注射液正式获得批准，用于治疗接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者。至此，它成为第一个在中国获批的晚期肝癌治疗的PD-1免疫药物！中国晚期肝癌患者迎来了全新的时代!卡瑞利珠单抗治疗肿瘤类疾病确有奇效! 程序性死亡受体1(Programmed cell deathprotein 1，PD-1)属于CD28超家族成员，其配体程序性死亡配体1(Programmed cell death-Ligand 1，PD-L1) 和程序性死亡配体2(Programmed celldeath-Ligand 2，PD-L2) 都具有抑制T细胞活性功能。肿瘤细胞表面PD-L1分子表达上调后与T细胞和B细胞的PD-1结合，使PD-1分子位于胞质区的ITSM (Immunoreceptor tyrosine-basedswitch motif) 磷酸化，细胞内的葡萄糖代谢受到抑制，T细胞增殖能力和细胞因子分泌能力大大降低，肿瘤细胞周围T细胞耗竭。以PD-1/PD-L1作为靶点阻断PD-L1蛋白与PD-1受体的结合使T细胞发挥正常功效对抗肿瘤具有重要意义。  （点击图片放大） 四．《柳叶刀》重磅-卡瑞利珠单抗疗效惊人 此前，由国内知名肝癌专家，解放军东部战区总医院秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院任正刚教授共同牵头的卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的中国晚期肝细胞癌的全国多中心II期临床研究，是迄今为止全球规模最大的用于二线及以上治疗HCC的PD-1单抗临床研究，也是中国PD-1单抗治疗乙型肝炎病毒(HBV)相关肝癌最大规模的临床研究。研究结果发表在国际重磅期刊《柳叶刀·肿瘤学》上。  （点击图片放大） 实验数据显示：217例患者中有32例获得客观缓解，客观缓解率达到14.7% ，疾病控制率为44.2%。32例获得客观缓解患者中，有18例(56.3%)仍然处于持续缓解中，6个月总生存期为74.4%，12个月总生存期为55.9% ，中位总生存期为 13.8个月。这一数据将晚期肝癌患者的存活期大大拉长!  （点击图片放大） 五．PD-1单抗药物多-卡瑞利珠 有优势 此前，国内已有四种PD-1抗癌药，那么这次的卡瑞利珠单抗有何不同呢？注射用卡瑞利珠单抗是继特瑞普利单抗和信迪利单抗之后的第三个国产PD-1抗癌药，加上另外两个进口的抗癌药，至此国内上市的PD-1抑制剂达到5个。而与同类药品不同的是，卡瑞利珠单抗是一种真正自主创新的原研PD-1单抗。不仅如此，在前期的动物模型试验中，卡瑞利珠单抗显示出了比其他同类药物更强的抑瘤作用，在复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤、复发/转移性鼻咽癌以及晚期肝癌等不同瘤种的临床试验中，卡瑞利珠单抗均显示出了显著的疗效。与此同时，在安全性方面，卡瑞利珠单抗整体的免疫相关不良反应发生率低，在参与卡瑞利珠单抗临床试验的900多例患者中，除了反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）以外，其他免疫相关不良反应的发生率都有低于同类产品的趋势。 更好的消息是，继发布晚期肝癌这个适应症之后，卡瑞利珠单抗针对非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌等多种癌症的临床试验已经进入3期，未来卡瑞利珠单抗很有可能将这些癌症纳入适应症范围。新型药物的出现让我们对攻克肿瘤类疾病有了更大的信心。这意味着，随着研究的不断深入，不仅仅是晚期肝癌患者，对更多其它类型癌症的患者，我们都能对他们说一句：来日方长，未来可期!  参考文献 [1]Shukui Qin, Zhenggang Ren, Zhiqiang Meng, Zhendong Chen, Xiaoli Chai, Jianping Xiong, Yuxian Bai, Lin Yang, Hong Zhu, Weijia Fang, Xiaoyan Lin, Xiaoming Chen, Enxiao Li, Linna Wang, Chunxia Chen, Jianjun Zou. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology,2020,21(4). [2]宾阳阳,李杰群,李强,周政俊,周依,陈广顺,齐海智,司中洲.PD-1单克隆抗体治疗实体器官移植术后恶性肿瘤的系统评价[J].器官移植,2020,11(03):384-390. [3]李小松,姜涛.PD-1/PD-L1在肝细胞癌预后判断作用中的研究进展[J].山东医药,2020,60(10):102-105. [4]曾珠,廖正银.晚期肝细胞肝癌治疗中免疫检查点抑制剂的应用[J].华西医学,2020,35(02):230-235. [5]周疆帆,单云峰.免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂与CAR-T治疗在肝癌中的研究进展[J].肝胆胰外科杂志,2020,32(02):65-70+74. [6]王小霞,其其格.原发性肝癌治疗的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):52-53. [7]沈宗毅,李卯晨,白素杭,杨庆坤,张富涵,唐茂,郭疆瑜,杨昭.肝癌免疫治疗的研究进展[J].生物工程学报,2019,35(12):2326-2338. |
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