|
EULAR快报——系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎的治疗进展
在第二日的欧洲风湿病联盟（EULAR）年会中，多个分会以系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎的治疗为主题。来自全球的多个研究者开展相关领域的讲座。“医学界风湿与肾病频道”特邀北京大学人民医院风湿免疫科副主任医师周云杉为我们带来精彩的会议报道。来自美国约翰霍普金斯大学的Michell A. Petri女士分享了一个探讨羟氯喹血药浓度和血栓事件是否相关的队列研究。在入组的812例狼疮患者中，43例（5.5%）出现了血栓事件，其中静脉血栓3%，动脉血栓2.5%。狼疮抗凝物阳性与任何血栓事件均存在强相关。结果显示：出现血栓事件及静脉血栓的患者中，羟氯喹血药浓度较低。羟氯喹的用药剂量（而非血药浓度）与任何血栓事件和静脉血栓的概率呈负相关。来自杨森研发的Loqmane Seridi介绍了应用基线细胞毒基因表达预测乌司奴单抗治疗狼疮疗效的研究结果。在II期临床实验中，与安慰剂相比，乌司奴单抗（抗IL-12/IL-23单克隆抗体）显著改善轻-中度狼疮患者临床及实验室指标，且该治疗反应与干扰素γ减少及IL-12/Th1轴受抑有关。因此，研究者希望通过转录组学分析找到一些基因来识别那些乌司奴单抗单抗治疗有效的狼疮患者。研究发现9种细胞毒细胞相关基因（PRF1、KLRD1、GZMH、NKG7、GNLY、FGFBP2、TRGC2、TARP、TRGV2）在乌司奴单抗无效的狼疮患者中表达降低，低于乌司奴单抗有效的狼疮患者及正常人。而上述基因在乌司奴单抗有效的狼疮患者及正常人中表达无差异。进一步的体外实验发现IL-12而非IL-23可刺激上述基因表达，提示阻断IL-12是乌司奴单抗治疗狼疮的主要作用机制。来自希腊雅典大学的Antonis Fanouriakis带来2019年更新的EULAR／欧洲肾脏联盟-欧洲透析与移植联盟对狼疮性肾炎治疗的推荐意见。这是自2012年上一版狼疮性肾炎推荐意见后的第一次更新。新推荐意见建议治疗目标为保护肾脏功能的同时，3个月内将尿蛋白降低至少25%，6个月内将尿蛋白降低至少50%，12个月内将尿蛋白/肌酐降至<0.5-0.7，即完全缓解。对于III型和IV型（±V型）狼疮性肾炎，仍推荐将糖皮质激素联合口服吗替麦考酚酯（MMF，2-3g/天）或静脉用小剂量环磷酰胺（每2周1次500mg，共6次）作为一线治疗，因其证据最为充分。对于肾病综合征水平的蛋白尿，也可以选择多靶点治疗（MMF 1-2g/天+钙调磷酸酶抑制剂，尤其是他克莫司）。对于肾功能衰竭风险较高的患者（肾小球滤过率降低或病理见到新月体、纤维素坏死或严重间质炎症），除上述治疗方案外还可考虑静脉应用大剂量环磷酰胺（每月1次0.5-0.75g/m2，共6月）。为降低累计激素用量，推荐起始治疗时静脉甲强龙冲击（总剂量500-2500mg）后序贯口服强的松（0.3-0.5mg/kg/天）至多4周，其后在3-6个月内减量至≤7.5mg/天。对单纯V型狼疮性肾炎，如果出现肾病综合征水平蛋白尿或应用ACEI类药物后尿蛋白/肌酐仍>1mg/mg，推荐应用激素及免疫抑制剂治疗。首选应用MMF 2-3g/天，联合静脉甲强龙冲击治疗（总剂量500-2500mg）序贯口服强的松（20mg/天，并在3月内减至≤5mg/天）。单纯V型狼疮性肾炎还可选用静脉环磷酰胺或钙调磷酸酶抑制剂单药，或多靶点治疗（尤其对肾病综合征水平的蛋白尿患者）。维持治疗推荐MMF 1-2g/天或硫唑嘌呤（2mg/kg/天，尤其是有妊娠需求的患者），如果需要的话联合小剂量强的松（2.5-5mg/天）。如果3-5年内维持完全缓解，可以逐渐减停激素及免疫抑制剂（先激素，后免疫抑制剂）。羟氯喹应长期服用。对不能达到治疗目标的难治性狼疮性肾炎，建议彻底重新评估病情，可以选用上述替换方案，或利妥昔单抗（1000mg，第1天及第14天）。有些病例应鼓励进行重复肾活检。来自中国香港屯门医院的Chi Chiu Mok教授报告了一项10年的随机对照实验结果，对比他克莫司和MMF在狼疮性肾炎诱导治疗中的疗效。研究入组了150名肾穿刺病理证实的III/IV/V型狼疮性肾炎且血肌酐<200umol/L的患者，随机分配至治疗组（他克莫司0.1kg/mg/天，分2次服用，3个月后如治疗效果满意则减量至0.06kg/mg/天，目标血药浓度>5ng/mL）或对照组（MMF 2g/天，3个月后如疗效不满意加量至3g/天）。两组均予强的松龙0.6mg/kg/天共6周，之后每周减5mg至<10mg/天。结果显示经6个月的诱导治疗，两组完全缓解率（尿蛋白/肌酐<1）及总缓解率无明显差别。经硫唑嘌呤维持治疗，10年的总复发率和肾炎复发率两组之间无差别，但尿蛋白复发率他克莫司组高于MMF组。部分患者经历了重复肾穿刺，两组之间病理改变无明显差异。治疗18个月后尿蛋白/肌酐>0.75或eGFR≤80ml/min可预测肾脏不良结局（4/5期慢性肾脏病或eGFR下降>30%）。复发、eGFR降低及治疗6个月时无效是不良结局的独立危险因素。
|
