参考链接:
https://www./cell/pdf/S0092-8674(20)30567-5.pdf
https://www./zh/news-room/fact-sheets/detail/antibiotic-resistance
欢迎参加2020中国NASH大会! 抗生素耐药性是当前全球卫生、食品安全和发展的最大威胁之一,它会影响到每个人,而且越来越多的病菌感染(如肺炎、结核病和沙门氏菌病)变得更难治疗,其原因就在于许多抗生素的有效性都出现了大幅下降,面对不断出现的“超级细菌”,已有抗生素更是束手无策。 研究人员 James Martin 博士说道,“对于抗生素研究人员来说,这就像是发现了将铅转化为黄金的配方,或者骑上了独角兽,这是每个人都想要的东西,但没有人真的相信它的存在。” 但是抗生素的使用也会导致细菌迅速进化产生耐药性。这也是抗生素最大的弱点,即会导致细菌迅速进化来抵抗它们。 一般说来,细菌有两种类型,革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌,两者关键的区别在于革兰氏阴性细菌被外层包裹着,大部分抗生素都被它屏蔽了,而近 30 年来,没有一款新的革兰氏阴性菌药物上市 金黄色葡萄球菌 而这些普林斯顿大学的研究小组领导者 Gitai 决定对 SCH-79797 作为抗生素的可能性及机制进行探究。 结果,研究团队发现,即使这次细菌付出极大的努力,它们也无法对这种化合物产生任何抵抗。也就是说,作为一种抗生素,SCH-79797 似乎是“不可抗拒”的。 传统的抗生素研究,包括许多新找到的可以杀死细菌的潜在分子,往往在细菌繁殖数代后就会对其产生抗药性。但由于 SCH-79797 是不可抗拒的,因此研究人员没有任何可以反向对比的东西,来寻找抗药性产生的证据,以及揭示抗药性产生的确切机制。 Gitai 说:“这是一个真正的技术壮举,从使用的角度来说,没有阻力是一个优势,但从科学的角度来说,这是一个挑战。” 研究团队面临着两个巨大的挑战:一是因为任何东西都无法抵抗 SCH-79797,所以需要证明不会出现耐药性,二是弄清楚这种强大的抗生素是如何工作的。 为了证明 SCH-79797 不会产生耐药性,Martin等人尝试了无数种不同的测定和方法,没有一种方法揭示出细菌对 SCH 化合物的耐药性。最后,研究人员尝试了一种蛮力测试:在 25 天的时间里“连续传代”实验,这意味着研究人员一次又一次地将细菌暴露于这种药物中。 由于细菌每代大约需要 20 分钟的时间,所以细菌有数百万的机会进化出抗药性,但实验的最终结果,仍是细菌没有产生耐药性。 Gitai和Martin Gitai 说道,“淋病在多药耐药性方面构成了巨大的问题,我们已经没有治疗淋病的药物了。而这次我们的实验表明 SCH-79797 仍然杀死了该菌株,我们对此感到非常兴奋。” Martin 称其为“除了厨房水槽之外的所有东西”的方法,它最终揭示了 SCH-79797 抗菌的原理,是基于使用两种不同的机制,就像一个涂了毒药的箭头。 箭头对准外膜,甚至刺穿革兰氏阴性细菌的厚盔甲,而毒素则分解了叶酸,而叶酸则是 RNA 和 DNA 的基本组成部分。研究人员惊奇地发现,这两种机制是协同运作的。 Bratton 说:“如果你把这两部分(市面上有一些药物可以攻击这两种途径中的任何一种)只倒入同一个容器中,就不会像我们的分子那样有效地杀死它们。” 为了解决这一 BUG,研究人员又开发了衍生产品 Irresistin-16,修复了该问题。Irresistin-16 对细菌的杀伤效力是人类细胞的近 1000 倍,是一种很有前途的抗生素。作为最后的确认,研究人员证明他们可以使用 Irresistin-16 来治疗感染了淋病奈瑟氏球的小鼠。 KC Huang 表示,带毒的箭头,即两种攻击细菌的机制之间的协同作用,可以提供确切的信息,这种化合物本身已经很有用了,不仅如此,人们还可以受此启发开始设计更多新的化合物。这就是这项工作如此令人兴奋的原因。 “这样的研究表明,我们可以回过头来,重新审视我们认为在开发新抗生素时存在的局限。” 参考链接: https://www./cell/pdf/S0092-8674(20)30567-5.pdf https://www./zh/news-room/fact-sheets/detail/antibiotic-resistance |
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