|
问题1妊娠期甲状腺自身抗体阳性率如何？河北北方学院附属第一医院内分泌科任卫东 甲状腺自身抗体阳性的诊断标准是TPOAb的滴度超过试剂盒提供的参考值上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH和FT4异常，也称为甲功正常的甲状腺自身抗体阳性。 TPOAb或TgAb在非选择性妊娠妇女中的阳性率为2%-17%。抗体的阳性率因种族而异。膳食中碘的摄入也与妊娠期抗甲状腺抗体阳性相关。国内一项研究表明妊娠妇女的尿碘浓度与抗体阳性率呈U型曲线关系。一项来自比利时的研究发现，在治疗不孕的妇女中，8%的妇女TPOAb和TgAb均为阳性，而5%仅有TgAb，4%仅有TPOAb阳性。仅有TgAb阳性的妇女血清TSH明显高于甲状腺抗体阴性的妇女。仅用TPOAb反映甲状腺自身免疫情况可能会遗漏一小部分仅TgAb阳性的妇女，目前，绝大多数研究仅通过测定TPOAb评价甲状腺自身免疫及临床结局。 问题2：单纯甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期甲状腺功能可能出现哪些损害？ 在妊娠期甲状腺激素需求增加的情况下，已经受到自身免疫损伤的甲状腺不能产生足够的甲状腺激素进而出现亚临床甲减或者临床甲减。Glinoer等进行的一项前瞻性研究，87例甲功正常(TSH ≤4 mU/L)、TPOAb和/或TgAb阳性的妊娠妇女，甲状腺抗体滴度在妊娠前三个月最高，妊娠期下降了约60%，但是，有近20%的妇女妊娠期TSH>4mU/L；Negro等另一项前瞻性研究证实，在甲功正常而甲状腺自身抗体阳性妇女中，TSH水平随着妊娠进展而逐渐增高，从平均1.7 mU/L (第12周）至3.5 mU/L (足月），有19%的妇女在分娩时TSH水平高于正常值[27]。 这些研究证实，抗体阳性患者在妊娠前三个月，残留的甲状腺功能仍然可以满足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病态的甲状腺因为失代偿可出现亚临床甲减或者临床甲减。 问题3：对甲功正常甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女如何监测？ 由于甲功正常、甲状腺抗体阳性的妇女TSH升高的风险增加，因此应加强甲状腺功能的监测，每4周检查一次，直至妊娠中期。如果发现TSH升高幅度超过了妊娠特异参考范围，应该及时给予治疗[13]。 TPOAb可以通过胎盘。分娩时脐带血TPOAb水平与妊娠晚期母体TPOAb浓度强相关。然而，无论母体的TgAb或TPOAb都与胎儿的甲状腺功能障碍无关。 推荐5-1:甲状腺自身抗体阳性的诊断标准是TPOAb或TgAb的滴度超过试剂盒提供的参考值上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH异常，也称为甲功正常的甲状腺自身抗体阳性。（推荐级别A） 推荐5-2：甲功正常、TgAb或TPOAb阳性的妊娠妇女应该在发现妊娠时检测血清TSH，至整个妊娠中期应每4-6周监测一次。（推荐级别A） 问题4：甲状腺自身抗体阳性与流产之间有联系吗？ 自然流产是指妊娠时间不足28周而自动终止妊娠的结局。Stagnaro-Green研究组首次报道了流产和甲状腺自身抗体之间的关系。甲状腺自身抗体（TPOAb和/或 TgAb）阳性的患者流产风险增加2倍（17% vs 8.4%，p=0.011）[28]。Glinoer研究组报道TPOAb阳性妊娠妇女流产风险增加4倍（13.3% vs. 3.3%，p<0.001）[29]。Sezer研究组在一项前瞻性研究中发现甲状腺自身抗体阳性妇女的流产率没有增加（28.6% vs 20%，P=NS）。然而，他们发现与足月妊娠妇女相比，有较高滴度TgAb的妊娠妇女易发生流产。一项包括8项病例对照研究和10项随访研究的荟萃分析获得了甲状腺自身抗体和自然流产之间的关系发生流产OR值分别是2.30, （95% CI 1.8~2.95）和2.55（95% CI 1.42-4.57）[30]。英国伦敦女王玛丽大学对甲状腺自身抗体与流产关系的31项研究进行了系统回顾和荟萃分析，其中19项是队列研究，12项是病例对照研究，涉及研究对象12,126例。28项研究证实甲状腺抗体与流产显著相关。抗体阳性组的流产发生风险升高（队列研究OR 3.90；95% CI 2.48-6.12；病例对照研究OR 1.80 ；95% CI 1.25-2.60）。 问题5：甲状腺自身抗体阳性与复发性流产之间有联系吗？ 复发性流产定义为连续发生2次自然流产或发生3次及以上次的自然流产。Irivani研究组的病例对照研究发现复发性流产（3次或更多）的患者TgAb和/或TPOAb阳性率显著增高（OR 2.24, 95% CI 1.5~3.3）。Kutteh发现，与200名健康对照组比较，700名TPOAb和/或TgAb阳性妇女复发性流产的发生率增高（14.5% vs. 22.5%，P=0.01）。Pratt研究组报道复发性流产的甲状腺自身抗体阳性妇女，再次发生流产的风险升高；但是Esplin研究组发现复发性流产妇女和健康对照组之间TPOAb和/或TgAb阳性率没有差别[31-35]。一项包括8篇文献、460名甲状腺抗体阳性患者和1923名对照者的荟萃分析提示，甲状腺抗体阳性与复发性流产显著相关（OR2.3；95% CI 1.5-3.5）。 问题6：L-T4干预治疗能减少甲功正常甲状腺自身抗体阳性患者的流产风险吗？ 对妊娠期甲功正常TPOAb阳性的RCT研究数据有限。Negro及其同事将甲状腺功能正常（TSH <4.2mU/L）、TPOAb阳性妇女随机分为L-T4治疗组及非治疗组，这项干预研究显示L-T4治疗后早产率（从22%下降到7%）及流产率（从14%下降到3.5%）均显著下降。 而本研究的局限性包括小样本、L-T4起始治疗的平均时间较晚 (平均10.3周），一些妊娠不良结局已发生。 在一项非随机回顾性研究中，Lepoutre等人分析了65例TPOAb阳性妊娠妇女，产前检查时血清TSH值为1-3.5 mU/L。其中的34例妇女妊娠10周时起始每日50μg L-T4治疗，其余均未治疗。L-T4治疗组没有一例发生流产，但是31例未经治疗的妇女，5例（16%）发生了流产。虽然些数据支持Negro等人的研究结果，并提示L-T4治疗可能有益，但机制不明。最近的一项meta分析汇总了这些研究的结果，分析显示，对TPOAb阳性、甲功正常的妇女给予L-T4治疗并未改善受孕率（RR 1.75，95% CI 0.90-3.38），但能提高活产率（RR 2.76，95%CI1.20-6.44）。 L-T4干预可能使TPOAb阳性、甲功正常的复发性流产妇女流产率下降，而应用小剂量L-T4（25-50微克/日）安全。因此，复发性流产的患者，尤其既往流产原因不明者，在妊娠早期可以考虑应用L-T4。 推荐5-3： L-T4治疗降低TPOAb阳性、甲功正常的首次妊娠的妇女流产的发生风险证据不足。然而，应用L-T4治疗甲状腺功能正常、TPOAb阳性有不明原因流产史的妊娠妇女，可能有潜在的受益，而且风险小。在这种情况下，可以起始每日25-50微克的L-T4治疗。（推荐级别B） 问题7：甲状腺自身抗体与早产是否相关？ 早产是指妊娠28~37周之间发生分娩。甲状腺自身抗体与早产相关性的研究结果不一。Glinoer等前瞻性研究中发现甲功正常、TPOAb或TgAb阳性的妇女早产发生率明显升高（16% vs. 8%，P<0.005）[29]；Ghafoor等对1500名甲功正常妇女进行评估发现，TPOAb阳性妇女比TPOAb阴性妇女的早产发生率显著增高（26.8% vs. 8.0%，P <0.01）；Haddow报告甲状腺抗体阳性妇女的产前胎膜早破明显增加，而早产的发生率没有增加[40]。后者的数据显示，极早产（孕32周前发生的早产）和甲状腺自身抗体阳性之间有关[OR 值1.73（1.00~2.97）]。Karakosta等人发现，妊娠早期TPOAb和/或TgAb阳性、甲功正常的妇女（TSH＜2.5 mU/L）自发性早产的风险增加（RR 1.7，95% CI 1.1-2.8）。Kumru等人发现，自发性早产（＜37周）在TPOAb阳性、甲状腺功能正常的（TSH＜2.6mU/L）的妇女中更易发生（OR 2.5；95% CI 1.06-5.89）。Negro等人发现，未治疗的抗体阳性妇女比抗体阴性的妇女早产发生风险升高（RR 12.18，95% CI 7.93-18.7）。 三项大型前瞻性队列研究未发现甲状腺抗体阳性与早产风险显著相关。英国学者分析了甲状腺自身抗体与早产关系的5项研究，涉及研究对象12,566例，结果提示抗体阳性组早产发生率升高2倍（OR 2.907，95% CI 1.17-3.68），L-T4治疗可以使早产发生危险减少69% [128]。2011年的一项包括七项研究的荟萃分析，有23000名参与者，发现甲状腺自身免疫和早产相关（OR 1.6；95% CI：1.44-1.94）。另一篇荟萃分析纳入11项前瞻性队列研究，包括35467名参与者，TgAb和/或TPOAb阳性的妇女发生小于37周早产的相对危险度是1.41（95% CI 1.08-1.84）。在亚组分析中，TPOAb阳性，而不是TgAb阳性与早产相关。总之，这些数据表明，甲状腺自体抗体阳性与早产风险增加相关。 问题8：L-T4干预甲状腺自身抗体对早产有效吗？ Negro等的前瞻性干预试验[41]，与甲功正常TPOAb阴性妇女相比，甲功正常TPOAb阳性妇女早产风险增加（22.4% vs. 8.2%，P<0.01）。TPOAb阳性者随机分为L-T4治疗组和未经治疗组，根据TSH水平调整L-T4剂量。L-T4治疗组早产发生率明显低于非干预组（7% vs. 22.4%，P<0.05）。由于目前仅有一项研究，应用L-T4降低早产的证据尚不充分。 问题9：甲功正常，甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女硒治疗有益吗？ 一些研究发现硒能够使非妊娠妇女TPOAb浓度降低，但也有阴性结果的报道。Negro等人发现，甲功正常、TPOAb阳性的妊娠妇女随机给予200μg/日硒治疗，与未治疗组相比不仅妊娠期间TPOAb浓度降低，产后甲状腺功能异常的发生率显著下降（P ＜0.01）。值得注意的是，该研究未测尿碘，而尿碘是一个潜在的混杂因素，因为碘营养状态可能影响硒对甲状腺的作用。然而，另一项在轻度碘缺乏的英国妊娠妇女中进行的随机临床试验，发现给予硒60μg/日，并未影响TPOAb的浓度或TPOAb的阳性率。因此，关于是否妊娠期 补充硒的结果存在争议，因此不能给出任何推荐，尤其是不同的地区碘和/或硒摄入量的并不相同。此外，硒治疗可以增加罹患2型糖尿病的风险。因此，权衡利弊当前不支持TPOAb阳性的妇女妊娠期常规补硒。 推荐5-4 妊娠期不推荐TPOAb阳性的妇女补硒治疗。（推荐级别C） 问题10： 甲功正常甲状腺自身抗体阳性是否影响后代？ 有研究报道了甲状腺自身免疫和儿童发育的关系。国内的一个巢式病例-对照研究发现，在后代年龄为25-30个月时，甲功正常TPOAb阳性的妇女比抗体阴性的妇女后代的PDI和MDI水平较低。Williams 等人研究了97名足月妇女及她们的后代，评估后代在5.5岁时的认知功能。TgAb阳性的妇女，她们的后代感知能力和运动评分较低。然而，没有发现妊娠妇女或新生儿TPOAb与神经发育之间的相关性。Wasserman和他的同事报道了儿童8岁时，感音神经性听力障碍在妊娠期TPOAb阳性的妇女比TPOAb阴性的妇女发生率更高（22.7% vs 4.3%，P = 0.004）。尽管这项研究中没检测妊娠妇女的甲状腺功能，但是，在排除了已知的妊娠妇女甲减病史之后，这种相关性仍然显著。在同一队列研究中，对4岁和7岁的儿童中进行认知评估。妊娠妇女TPOAb阳性与儿童4岁时智商降低相关，但对7岁的儿童的智力影响较小。作者推测4岁时低智商可能与感音神经性听力损失的相关。Ghassabian等人对3139母子对在后代2.5岁时评估认知功能，并在3岁时评估行为。妊娠妇女TPOAb状况并不能预测后代的认知功能，但TPOAb阳性与儿童外在行为异常相关，特别是与注意力缺陷/多动问题（多动症）相关，在调整母体TSH后这种相关依然存在。Brown等人在一项巢式病例-对照研究中发现TPOAb阳性妇女后代患自闭症者较阴性妇女多。 |
|
|
