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随着医学的进步，新型抗癌疗法PD-1/PD-L1单抗的免疫药物已经在临床火热使用。免疫治疗近期取得许多新突破，特别是在晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的治疗中，其治疗地位正逐渐与化疗并行，甚至有着超越之势。在NSCLC免疫治疗时代，许多PD-1/PD-L1新宠各显神威，通过不同的治疗人群筛选或联合策略取得了一线阳性结果。对此，来自湖北省肿瘤医院胸部肿瘤内科的杨彬副主任医师做客医生站直播间，为我们分享了晚期NSCLC一线免疫治疗进展，分析了PD-1单药、PD-1联合化疗以及PD-1联合免疫药物的三种最新治疗策略。 KEYNOTE-024研究：帕博利珠单抗在NSCLC一线率先夺得单药适应证该III期研究分析了EGFR/ALK阴性PD-L1表达≥50%（高表达）晚期NSCLC患者一线使用PD-1单抗帕博利珠单抗vs化疗的疗效。结果显示，帕博利珠单抗组的中位PFS（无进展生存期）延长了4.3个月（10.3 vs 6个月，P<0.001），随后分别在国内外获批适应证，开启了晚期NSCLC一线免疫治疗新时代。随着随访时间延长，帕博利珠单抗的优势越来越明显，其它与化疗的中位OS（总生存期）分别为26.3 vs 14.2个月，3年OS率分别为41% vs 23.5%。尽管有65%被分配到化疗组中的患者转到帕博利珠单抗组，但仍观察到了OS的获益。安全性方面，帕博利珠单抗的治疗相关3-5级AE（不良事件）更少，与化疗相比为31% vs 53%。对于PD-L1高表达人群，免疫治疗不仅有效，而且更低毒！ 
此外，帕博利珠单抗疗效持久，完成35个周期（2年）的帕博利珠单抗治疗的患者具有持久的临床益处，并且在停药后出现疾病进展时再次用第二疗程帕博利珠单抗，还能实现缓解。KEYNOTE-042研究：获益人群继续扩大，PD-L1表达阳性用帕博利珠单抗也获益在024研究取得成功后，研究者进一步将人群从PD-L1高表达扩大到PD-L1阳性（≥1%）患者。在KEYNOTE-042研究中，帕博利珠单抗vs化疗一线治疗PD-L1阳性人群达到了OS主要研究终点，两组中位OS为16.7 vs 12.1个月（P=0.0018）。
图2 KEYNOTE-042的PD-L1表达分层下总人群OS曲线图
PFS方面，在总人群中无差异，在PD-L1≥50%患者为7.1 vs 6.4个月（P=0.0170）。KEYNOTE-042中国研究评估了中国大陆262名患者的临床结果（全球试验：n=92；中国延伸试验：n=170），结果显示，帕博利珠单抗组与化疗组的中位OS为20 vs 13.7个月（HR 0.65），且无论PD-L1 TPS分层如何（≥20%、≥50%或1%-49%），OS都能获益。
NMPA（国家药品监督管理局）也在2019年9月30日获批了帕博利珠单抗一线治疗EGFR/ALK阴性P-L1≥1%的晚期NSCLC一线适应证。对于这类人群，做到了“chemo-free”。IMpower110研究：PD-L1单抗阿替利珠单抗不甘示弱，也成功进入一线梯队在帕博利珠单抗取得成功后，另一类型免疫药物PD-L1单抗也取得一线治疗成功。在IMpower110研究中，纳入了未经治的EGFR/ALK阴性PD-L1 TC1/2/3或IC 1/2/3的晚期NSCLC患者，一线接受阿替利珠单抗或化疗治疗。结果显示，在TC3或IC3（相当于PD-L1高表达）患者亚组中，达到了OS研究终点，两组中位OS为20.2 vs 13.1个月。安全性方面，免疫组的3-4级AE低于化疗（31.8% vs 53.6%）。
近日，阿替利珠单抗一线治疗相应适应证也获得了美国食品药品监督管理局（FDA）批准。对于经PD-L1表达筛选的EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，迎来了单药免疫治疗的新时代。一线免疫+化疗：诸多III期研究挑战一线，对PD-L1表达无要求
免疫单药治疗的疗效容易受到PD-L1表达高低的影响，因此研究者通过叠加使用来增效的策略，开展了免疫联合化疗的多项研究，果然取到了不少突破。KEYNOTE-189研究：帕博利珠单抗+化疗一线治疗非鳞NSCLC，大获全胜该III期研究纳入了未经治的EGFR/ALK阴性晚期非鳞NSCLC患者，随机分为帕博利珠单抗+化疗组或化疗组。结果显示，无论是PFS或OS，免疫+化疗组都取得了较化疗组显著的延长，分别为9 vs 4.9个月（PFS）和22 vs 10.7个月（OS）。根据不同的PD-L1表达进行亚组分析（TS≥50%、1%-49%或<1%），结果显示免疫+化疗的获益无视PD-L1表达的高低。
基于此，在美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南上，帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类被列为一线治疗非鳞NSCLC的1类优先推荐。FDA也批准了该适应证。KEYNOTE-407研究：帕博利珠单抗+化疗治疗晚期鳞状NSCLC，同样获胜对于鳞状NSCLC，KEYNOTE-407研究也得到了帕博利珠单抗+化疗一线治疗阳性结果。与化疗组相比，免疫+化疗组延长了中位OS（17.1 vs 11.6个月，HR 0.71）和中位PFS（8 vs 5.1个月，HR 0.57）。目前，NCCN非小细胞肺癌指南也将帕博利珠单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂作为一线治疗的1类优先推荐。
IMpower131研究：首个免疫联合抗血管III期研究该研究纳入了未接受过治疗的晚期非鳞NSCLC患者，分为三组：阿替利珠单抗+化疗（A组），阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（B组）和贝伐珠单抗+化疗（C组），主要评估C组加上阿替利珠单抗是否具有临床获益。结果显示，B组的中位PFS显著优于C组，为8.3 vs 6.8个月（P<0.0001，HR 0.59）；无论PD-L1表达如何，PFS均能获益。此外，B组的中位OS也优于C组（19.2 vs 14.7个月，P=0.0164，HR 0.78），且获益无视PD-L1表达水平。
基于此研究，NCCN指南将阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗作为非鳞NSCLC的一线治疗1类推荐。OA04.03研究：中国之光，卡瑞利珠单抗+化疗一线治疗非鳞NSCLC取得成功在这项III期研究中，纳入了未接受过系统性治疗的EGFR/ALK阴性晚期非鳞NSCLC患者，分为卡瑞利珠单抗+化疗组或化疗组。结果显示，相比化疗，卡瑞利珠单抗+化疗组显著延长了PFS（主要研究终点），独立影像学评审中心评估的中位PFS为11.3 vs 8.3个月（HR 0.61，P=0.0002）。在PD-L1表达阳性人群中，两组的中位PFS为15.2 vs 9.9个月（HR 0.58，P=0.0023），卡瑞利珠单抗+化疗组可带来明显获益。在PD-L1阴性人群中，两组中位PFS无差异（7.2 vs 6.9个月，P=0.1252）。
OS方面，卡瑞利珠单抗+化疗组显著延长了中位OS（未达到 vs 20.9个月，P=0.0272，HR 0.72）。两组的ORR（客观缓解率）为60% vs 39.1%，差异显著（P<0.0001），免疫+化疗组计胜一筹。免疫+化疗vs化疗的3-4级治疗相关AE为66.3% vs 45.9%。
免疫联合化疗的一线治疗策略明显提高了疗效，在多个III期研究中都取得了胜利，成为目前国内外EGFR/ALK阴性晚期NSCLC的标准治疗方案。NSCLC以及其他瘤种治疗也逐渐步入多方案联合用药时代。当然，在临床安全性上，联合治疗必然会带来更多的毒副作用，如何在疗效与耐受性之间进行权衡，也是医生及患者应该考虑的问题。一线双免疫：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗带来一线“无化疗”方案，获益无视PD-L1表达
CheckMate227研究：PD-1单抗联合CTLA-4单抗冲刺肺癌一线该III期研究纳入了EGFR/ALK阴性的晚期初治NSCLC患者，根据PD-L1表达进行分组：①对于PD-L1≥1%的患者（1189例），随机分为三组：纳武利尤单抗（3 mg/kg Q2W）+伊匹木单抗（1mg/kg Q6W）组、化疗组、纳武利尤单抗单药（240mg Q2W）组。
②对于PD-L1<1%的患者（550例），随机分为三组：纳武利尤单抗+伊匹木单抗组、化疗组、纳武利尤单抗（360 mg Q3W）+化疗组。为了降低联合治疗的毒性，研究中伊匹木单抗剂量在常规剂量1-3mg/kg Q3W上进行了减量。主要研究终点是PD-L1≥1%患者双免组对比化疗组的OS获益。PD-L1<1%为探索性分析。以及6个月时患者疗效状态对OS影响的探索性分析。
结果显示，在PD-L1≥1%（part 1a）患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的中位OS明显优于化疗，为17.1 vs 14.9个月（P=0.007，HR=0.79），降低了21%的死亡风险。双免疫的2年OS率达到40%，优于化疗组的33%。
图11 CheckMate227中Part1a的OS及PFS曲线图
双免疫、纳武利尤单抗及化疗的ORR为35.9%、27.5%和30.0%，有5.8%的患者使用双免疫后肿瘤完全消失了，达到了完全缓解（CR）！另外，双免疫的中位DOR（缓解持续时间）也比化疗更长，为23.2 vs 6.2个月（纳武利尤单抗单药为15.5个月）。PD-L1<1%人群中（part 1b），纳武利尤单抗+伊匹木单抗的中位OS也优于化疗，延长了5个月（17.2 vs 12.2个月，HR=0.62）。双免疫组有40%患者活过了两年，而化疗组只有23%。双免疫的ORR比化疗高14.8%（37.9% vs 23.1%）。另外，双免疫组的中位DOR达到了18个月，领先了纳武利尤单抗+化疗（8.3个月）及化疗组（4.8个月）一倍以上。
图12 CheckMate227中Part1b的OS曲线图安全性方面，双免疫组的3-4级治疗相关AE发生率为33%，化疗组为36%，纳武利尤单抗组为9%。双免疫治疗耐受性良好。根据2020年第三版NCCN NSCLC指南推荐，晚期NSCLC一线治疗以患者PD-L1表达高低进行分层用药：帕博利珠单抗+含铂化疗（1类优先推荐）； 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（1类推荐）； 纳武利尤单抗+伊匹木单抗（2A类推荐）。
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