2020 SGO会议速递（四）

霖霖爱医学 2020-06-17

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1、【55 - Focused Plenary Session】Apatinib plus camrelizumab in patients with advanced cervical cancer: A multicentre, open-label, single-arm, phase II trial X.

阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期宫颈癌：一项多中心、开标签、单臂II期临床研究。

目的：Apatinib是血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR2)的选择性抑制剂。本研究的目的是评估apatinib 联合 camrelizumab（完全人源化的抗pd -1单克隆抗体）在晚期宫颈癌患者中的疗效和安全性。

方法：在这项中国开放性、单臂, 4个中心的II期临床研究。入组标准患者年龄在18岁以上，ECOG评分0或1，至少接受1线系统化疗后转移性、复发性或持续性宫颈癌，并需具有可衡量癌灶。患者口服阿帕替尼250mg，每日1次联合静脉注射卡瑞利珠单抗200mg，每2周1次。治疗一直持续到疾病进展不可接受的毒性反应或患者不同意继续参加研究。主要研究终点为RECIST, 1.1评估的客观反应率(ORR)。采用最优的Simon 2阶段设计来检验原假设的正确率为17%VS替代方案的正确率为35%(单侧α0.10, 80%)，如果观察到前16例患者中有3例以上的缓解，则本研究将继续纳入44例患者。

结果：2019年1月21日至2019年8月1日期间，共45名患者被纳入研究，并接受了至少1次camrelizumab治疗(安全人群)。患者年龄中位数为51岁(范围33-67岁)。中位既往治疗线数为2(范围1-4)。在第一阶段，16例患者中有8例得到缓解，符合第一阶段的标准;后研究第二阶段继续开展。截至2019年10月25日，中位随访时间为6.7个月(范围1.7-9.23)。42例患者中有25例(57.1%)患者在基线后进行了至少一次肿瘤评估(疗效评估集)，评估了客观缓解。1例达到(2.2%)完全缓解，24例(53.3%)为部分缓解。疾病控制率为88.1%(37/42)。ORR时间的中位数尚未达到。31例(68.9%)患者出现≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)。至少5%的患者出现≥3级改变为高血压(22.2%)、疲劳(15.6%)、贫血(13.3%)、血小板减少(6.7%)。（图1）

图1

结论:阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在晚期宫颈癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和可耐受的毒副反应。

2、【19 - Education Forum】A randomized phase II study of chemoradiation and pembrolizumab for locally advanced cervical cancer: Presentation of safety data

化疗联合pembrolizumab在局部晚期宫颈癌中的II期临床研究：安全性数据

目的：在局部进展期宫颈癌(LACC)中使用免疫检查点抑制剂(ICI)，特别是与标准的放化疗(CRT)方案联合使用，具有很强的理论基础。两者序贯治疗还是联合使用的问题目前暂未解决。此外，ICI联合盆腔放化疗的安全性尚未确定。本研究部分设计是为了评估联合方案的安全性。

方法：这是一项随机、二期、开放标签的多中心研究。＞18岁的FIGOIII-Iva期局部晚期宫颈癌患者1;1随机分为接受CRT治疗后序贯予pembrolizumab治疗组（组1）或接受CRT时同时进行pembrolizumab治疗组（组2）。两组CRT治疗方案是一致的，均为标准的顺铂周剂量。Pembro 200 mg 30分钟输完，q3周，共3次。CRT后第9周开始(组1)或CRT时第1周(组2)。两组患者均进行安全性评估。安全性评估包括不良事件的发生率和严重程度，以及按照方案定义的剂量限制毒性(DLTs)的发生率。在规定的时间收集血液和肿瘤组织标本进行转化研究。

结果：截至2019年8月，入组的88名患者中有60名患者已经开始治疗;52例患者已完成治疗且有完整的不良事件数据(组1：24例；组2：28例)，总共有22例3级和11例4级与治疗相关的不良事件:最常见的是淋巴细胞减少(组1：8例；组2：12例)，表1列出了引起特别关注的不良事件。2例患者出现3级腹泻，每组各1例。2例患者出现3个DLTs(均在组2): 3级腹泻(1)、3级恶心(1)、3级呕吐(1)。大多数患者完成6次顺铂治疗(组1：100% vs 组2：82% )；两组83%完成3次pembro输入。除2例患者外，所有患者均完成了放射治疗(2例患者退出了治疗方案)，其中组1和组2患者在8周内分别完成了发射治疗比率分别为79%和75%。

结论：我们对52例患者进行了安全性研究，证明了ICI与盆腔CRT联合应用的安全性和可行性。基于这些数据，在特殊关注的不良反应方面两组并没有明显的差异。因安全性停止研究的界限未达到，目前研究仍在进行中。在研究结束时，我们将解决哪种治疗方案在生物学上更有前途。

Table 1. Adverse events of clinical interest; possibly, probably or definitely related to pembrolizumab Arms

目的：HER2/Neu是一种生长因子受体，可在30%的子宫浆液性癌（USC）表达。基于一项多中心，随机II期临床研究的初步结果，曲妥珠单抗（一种以HER2/Neu为靶点的人源化单克隆抗体）联合卡铂/紫杉醇被认为是治疗晚期或复发性HER2/Neu+子宫浆液性癌的替代治疗方案。再次，我们报告最新的生存数据。

方法：本研究共纳入原发性III、IV期或复发性HER2/Neu+患者。患者随机接受卡铂/紫杉醇（对照组）6个周期±静脉注射曲妥珠单抗（实验组），直到疾病进展或出现毒性反应。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点是毒副作用和总生存期（OS）。通过单侧log-rank检验评估两组间有无显著生存差异。

结果：58例可评估患者中，43例出现疾病进展、38例死亡(44例PFS事件);中位随访时间为25.9个月(0.33-91个月)。在所有患者中，更新的PFS数据继续证明曲妥珠单抗的有效性，中位PFS分别为8.0个月(对照组)vs12.9个月(实验组) (P = 0.005, HR = 0.46, 90% CI 0.28-0.76)。同样地，41例接受初始治疗的III-IV期患者中，,更新的中位PFS中值分别为9.3个月(对照组)vs17.7个月(实验组) (P = 0.015, HR = 0.44, 90% CI 0.23 - -0.83)；17例复发性疾病患者中，更新的中位PFS分别是7.0个月(对照组)和9.2个月(实验组) (P = 0.004, HR = 0.12, 90% CI 0.03 - -0.48)。在总人群中，曲妥珠单抗组的OS显著高于对照组，中位OS分别为24.4个月(对照组)vs29.6个月(实验组)(P =0.046, HR = 0.58, 90% CI 0.34-0.99;图1)。在III-IV期患者中获益尤为显著，中位OS达25.4个月(对照组)vs未达到 (实验组，P = 0.041, HR = 0.49, 90% CI 0.25-0.97)。在亚组分析中，在复发性疾病患者中，曲妥珠单抗无显著OS获益。最后，长期毒性在治疗组之间没有差异。

结论：在这项随机II期临床试验的最新生存分析中，在卡铂/紫杉醇中联合曲妥珠单抗可延长晚期/复发性HER2/Neu+子宫浆液性癌患者的PFS和OS。尤其是接受早期治疗的III-IV期的患者受益最大。

4、【LBA 9 - Scientific Plenary】Safety and efficacy of the anti–PD-1 monoclonal antibody dostarlimab in patients with recurrent or advanced dMMR endometrial cancer

PD-1单克隆抗体dostarlimab治疗复发性或晚期dMMR型子宫内膜癌患者的安全性及疗效

方法：纳入既往接受过含铂双药化疗的复发性或晚期经免疫组化证实dMMR的子宫内膜癌患者。患者前4个周期接受dostarlimab 500 mg ，每3周1次，然后接受dostarlimab 1000 mg ，每6周1次，直至疾病进展或治疗终止。主要研究终点为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），由盲法独立中央审查委员会采用RECIST v1.1 标准评估。

结果：此中期研究纳入70例接受dostarlimab治疗，入组时有可测量病灶且截至数据截止（2019年7月8日）随访时间≥6个月的dMMR型子宫内膜癌患者。患者的中位年龄为64.5岁，ORR为43%：9 例（13%）取得确认的完全缓解（CR），21例（30%）取得确认的部分缓解（PR），见表1。在治疗有响应的患者中，至数据截止时，77%的患者仍在接受治疗。Kaplan–Meier 法估计6个月时，96%的患者治疗仍有响应；12个月时，77%的患者治疗仍有响应。疾病控制率为59%。截止数据截止，中位随访时间为11.2个月，中位DOR尚未达到。50例 (71%) 患者出现≥1级治疗相关不良事件（TRAE）；最常见的不良反应为乏力、腹泻和恶心（发生率均为16%）。10例（14%）患者出现≥3级TRAE，最常见的包括脂肪酶升高、转氨酶升高、结肠炎、腹泻和贫血（发生率均为3%）。2例（3%）患者因为TRAE终止治疗。19例（27%）患者出现免疫相关的TRAE，7 例（10%）患者出现≥3 级免疫相关TRAE，腹泻（6%）是最常见的免疫相关TRAE。4例（6%）患者因不良事件死亡，均与dostarlimab无关。

结论：初步数据显示，dostarlimab在经治复发性或晚期dMMR型子宫内膜癌患者的临床应用中有可接受的安全性。

5、【8 - Scientific Plenary】Dkn-01 treated patients with recurrent epithelial endometrial (EEC) or ovarian (EOC) cancers which harbor Wnt activating mutations have longer progression-free survival and improved clinical benefit

Dkn-01治疗含有Wnt活化突变的复发性上皮性子宫内膜癌（EEC）或上皮性卵巢癌（EOC）患者可以延长患者的无进展生存期，提高临床疗效

目的：Dickkopf-1（DKK1）是Wnt信号通路的分泌调节因子，可促进肿瘤细胞增殖、血管生成和转移，有助于免疫抑制性肿瘤微环境的形成。Wnt/Betacatenin依赖信号途径的活化突变会导致DKK1生成增加。本研究旨在评估肿瘤中含有Wnt活化突变的患者使用DKN-01（DKK1抗体）是否有更好的临床疗效。

结果：本研究共纳入92例患者，其中88例有基因检测结果；21例（24%）患者有Wnt活化突变（18例EEC，3例EOC）；CTNNB1是最常见的（n=16）。综合分析，含有Wnt活化突变的患者有临床获益：66.7% (14/21)vs 40.3% (27/67) 不含活化突变的患者，OR = 2.96 (95% CI 1.09–8.73)，校正（单药/联合用药以及肿瘤类型）OR = 4.61 (95% CI 1.50–15.70).含有Wnt活化突变和不含Wnt活化突变的中位PFS分别为175天vs 63天，HR = 0.46 (95%CI 0.23–0.92)，校正（单药/联合用药以及肿瘤类型）HR = 0.41 (95% CI 0.20–0.83)。两组的中位OS分别为未达到（3例/21例）vs 321天（18例/67例），HR = 0.48 (95% CI 0.14–1.6) ，校正（单药/联合用药以及肿瘤类型）HR = 0.50 (95% CI 0.15–1.7).