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O+Y双免疫治疗数据喜人，免疫治疗新时代或将到来？ 随着研究者的不断探究，各种免疫检查点分子如PD-1、PD-L1和CTLA-4逐渐“浮出水面”，相应的免疫检查点抑制剂（ICB）应运而生，全面出击不同癌种，抗肿瘤治疗喜迎免疫时代，无数肿瘤患者从中获益。 从不同ICB的作用机制上来看，CTLA-4抑制剂主要作用于T细胞发育的早期，PD-1抑制剂则主要在T细胞的效应阶段起作用，并且二者具有协同作用，因此，双免疫治疗方案是否会优于传统治疗方案？能否解决部分临床治疗难题？“双免”探索正在进行时。 PD-1抑制剂纳武利尤单抗（后文简称O药）联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（后文简称Y药）的方案已经在多项研究中展现出“1+1＞2”的惊人疗效，在肺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、黑色素瘤五大癌种中获批适应证，成为最热双免方案。近期，O+Y的免疫组合疗法又在肝细胞癌（HCC）以及胸膜间皮瘤（MPM）中有新进展，医学界肿瘤频道归纳整理，以飨读者。 01 O+Y为晚期HCC患者迎来生机：ORR达33% 随着一些靶向和免疫治疗已经在HCC一线和二线治疗中出现，HCC的治疗格局已经出现了巨大转变。今年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了O药联合Y药用于索拉非尼经治的晚期HCC患者。该批准是基于一项多中心、3臂、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期临床试验——CheckMate-040研究。 CheckMate-040的Ⅰ/Ⅱ期试验的完整数据于10月1日发表于JAMA oncology上。研究结果显示：各治疗组的客观缓解率（ORR）大于30%，O+Y联合使用可提高总生存（OS）率，并具有可管理的安全性。 官网截图 该研究纳入148例患者，其中84%服用索拉非尼后出现疾病进展，以1:1:1的比例被随机分配到A、B、C三组中。
研究结果显示：A组的ORR为32%（95%CI 20%-47%），其中完全缓解率（CR）为8%；B组的ORR为27%（95%CI 15%-41%），CR率为6%；C组的ORR为29%（95%CI 17%-43%）。A组未达到反应的中位（范围）持续时间（8.3-33.7+），B组为15.2个月（4.2-29.9+），C组为21.7个月（2.8-32.7+）。 表1.不同治疗组的缓解、疾病控制以及持续时间情况 A组的中位OS为22.8个月（95%CI 9.4-未达到），B组为12.5个月（95%CI 7.6-16.4），C组为12.7个月（95%CI 7.4-33.0）。A组12个月OS率为61%（95%CI 46%-73%），24个月OS率为48%（95%CI 34%-61%）。 图1.不同治疗组的OS 且O+Y联合治疗安全性可控：A组有46例患者（94%）发生任何等级治疗相关的不良事件，B组有35例（71%），C组有38例（79%）；并且有1例治疗相关死亡（A组；5级肺炎）。 研究者表示：对于索拉非尼经治疗的晚期HCC患者，无论HCC病因或PD-L1的表达情况如何，O+Y方案都具有高ORRs的持久反应，尤其是在A组中展现了潜在的生存获益。这种联合疗法作为HCC患者的一线治疗方法（NCT04039607）的研究正在进行中。 02 O+Y显著延长MPM患者生存期 10月5日，FDA发布信息：已于10月2日批准O药联合Y药作为成人MPM的一线治疗药物。这是16年来FDA批准的第二个用于治疗MPM的临床方案。MPM是一种致命的罕见肺癌，由吸入石棉纤维引起，据世界卫生组织（WHO）估计，全球每年约有43000人死于MPM，而大多数MPM患者的肿瘤都无法通过手术切除。 官网截图 此次批准是基于CheckMate-743的试验结果，该试验共纳入605名未接受治疗的且不能切除肿瘤的MPM患者，以1：1的比例随机分为试验组（O+Y组）以及对照组。O+Y组患者每两周接受O药静脉注射，每六周接受Y药静脉注射，持续2年；对照组患者接受6个周期的标准化疗，治疗持续2年，直至患者的疾病恶化或出现不可接受的毒性。 试验结果显示，研究达到主要终点：与化疗组相比，O+Y组OS有显著改善（中位OS：18.1个月 vs 14.1个月）、死亡风险降低26%（HR=0.74；95%CI 0.61-0.89；p=0.002）。2年后，O+Y组患者生存率为41%，化疗组为27%。 图2.O+Y组与对照组的OS对比 该试验结果证明了证明了O+Y联合用药方案一线治疗MPM的潜力，同时也是这一双重免疫治疗组合具有疗效和安全性的又一个突破。 03 O+Y已在多个癌种中展现优效 除外以上提到的O+Y在HCC与MPM治疗中展现的优势，既往研究也证实了这种双免疫治疗方案在非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌、黑色素瘤、以及微卫星不稳定 (MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌（mCRC）患者当中的优效性： 图3.CheckMate-227研究的Ia部分和CheckMate9LA研究的全球数据以及亚裔数据 Y药联合O药一线治疗肾癌的获批基于CheckMate-214研究，患者按1:1的比例随机分组至O+Y组、O药单药组和舒尼替尼组。 研究结果表明，两组的OS分别为NE（未达到） vs 25.9个月（p＜0.0001），ORR为41.6% vs 26.5%（p＜0.0001），中位OS为未达到 vs 26.0个月（HR 0.63，95%CI 0.44-0.89；p＜0.001），中位PFS为11.6个月 vs 8.4个月（HR 0.82，95%CI 0.64-1.05）。 图4.两组的OS与PFS对比 O药联合Y药一线治疗黑色素瘤的获批基于CheckMate-067研究，患者按1:1的比例随机分组至O+Y组、O药单药组和Y药单药组。研究结果表明，O+Y组患者的mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月缓解持续时间（DOR）的患者比例为76%。 表2.CheckMate142研究一线治疗数据 O+Y的双免疫治疗方案仍在不断探索中，有望开启抗肿瘤免疫治疗的新纪元。希望在未来，双免疫治疗方案能够在更多癌种中展现可观疗效，为更多癌症患者带去福音！ 参考文献 [1]https://news./news/details/2020/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Opdivo-nivolumab--Yervoy-ipilimumab-as-the-First-and-Only-Immunotherapy-Treatment-for-Previously-Untreated-Unresectable-Malignant-Pleural-Mesothelioma/default.aspx [2]Yau T, Kang Y, Kim T, et al. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib: The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online October 01, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.4564 [3]https://www./meetingcoverage/mgics/84514 [4]Hellmann M D , Paz-Ares L , Caro R B , et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(21):2020-2031. [5]https:///issues/april-25-2020/CheckMate-142-updated-analysis/ [6]Larkin J , Chiarion-Sileni V , Gonzalez R , et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(16):1535-1546. 本文首发：医学界肿瘤频道 本文作者：uu |
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