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翻译 By 蜗牛，淑慎，杨萍，刘小迪 朱颜见老，白发常添，关于延年益寿，你又知几分？前有挂上神坛的蟠桃、人参果；后有奉入论坛的雷帕霉素、槲皮素。哪个才能称得上名副其实的“青春不老药”呢？近期在Nature Reviews Drug Discovery上刊发了一篇标题为“The quest to slow ageing through drug discovery”的综述，旨在总结当前衰老领域最新的药物研发进展。那么接下来请跟随小编看下集，不，是下方文章，一本正经地“分解”这些“小药丸”们的延缓衰老事迹！ Linda Partridge教授（左）、Matias Fuentealba博士（中）、Brian K. Kennedy教授（右） （图片源于网络） 摘要 死亡不可避免，但长期以来，人们一直在寻求各种方法来延缓衰老。功夫不负有心人，目前科学家们发现确实可以通过一些方法来实现这一愿景。有报道发现通过干预生物系统，例如改变个体营养感应、细胞衰老、身体内部环境和肠道微生物组等，可充分减缓衰老表型，进而延缓衰老相关的功能衰退。此外，这些干预措施在动物模型中也可以延缓如癌症、心血管疾病和神经退行性病变等多种致残慢性疾病的发生。本文将介绍最具前景的延缓衰老药物以及围绕这些药物开发的干预措施，并根据临床前实验情况和临床结果将其分为一类和二类药物（Tier1和Tier2），其中雷帕霉素（rapamycin）、延缓衰老药物（senolytics）、二甲双胍（metformin）、阿卡波糖（acarbose）、亚精胺（spermidine）、NAD 补充剂（NAD enhancers）和锂（lithium）因其本身具有明显的延缓衰老效果且稳定性较好，因此将其划分为顶级药物，即Tier1。本文重点关注这些药物干预措施的潜力以及利用这些药物进行临床试验的可行性，以期实现健康衰老的目标。 引言 相比于其它领域，衰老及衰老相关疾病的研究尚不成熟。衰老作为癌症、心血管疾病（CVD）和阿尔茨海默病等疾病的主要诱发因素，其相关刊物发表量远不如这些疾病。不过近年来浮现的一些问题促进了衰老研究领域的迅猛发展。随着人类寿命的延长和出生率的下降，现今65岁以上的人口数量明显多于5岁以下的，这一趋势的延续将导致多个国家面临人口老龄化问题（图1a），也将日益威胁经济增长和社会可持续性发展。此外衰老可能会引发多种慢性疾病发生，进而导致人们的健康寿命（healthspan）低于真实寿命（图1b），卫生部门也将不堪重负。药物研发部门投入大量资源来研发衰老相关慢性疾病的治疗方法，但成效甚微。例如，神经退行性疾病尚且难以治愈。一系列动物模型（包括哺乳动物）研究也表明，改善衰老相关疾病和延长寿命是可行的。因此，若能在人类身上取得类似的成功，那么在衰老过程中人类便可保持机体正常的功能，从而减轻衰老相关疾病的负担，提高生活质量。 图1：全球人口的年龄构成和主要衰老相关疾病的发生率。 a. 随时间推移，全球人口年龄结构在不断变化，主要表现在：0-15岁年龄段的人数逐渐减少，而65岁以上年龄段的人数不断增加。数据引自《2019年联合国世界人口展望》。 b. 阿尔兹海默症、心血管疾病和肿瘤三种衰老相关疾病在两个低收入国家（阿富汗和埃塞俄比亚）、两个中等收入国家（印度和巴西）和两个高收入国家（日本和瑞士）的发病率。其中以20岁（心血管疾病和肿瘤）或40岁（阿尔兹海默症）的发病率作为研究基准。此外不同国家的总发病率与平均收入密切相关，也表明诊断率在一定程度存在差异。数据引自《2017年全球疾病负担研究》。 “延缓衰老策略”即延缓衰老的机制以预防疾病的策略，主要提供了对运动、饮食和其他生活方式的建议，其发展具有深远意义。但这些策略并不足以阻止老年疾病的发生，更多研究开始关注衰老的发生机制。伴随衰老进程的发展，机体会发生遗传物质的装配及表达受损、细胞衰老、蛋白稳态失调、线粒体功能障碍、营养物感应、细胞间通讯和干细胞功能紊乱等变化。这些衰老特征因果相关，它们相互影响最终引起衰老相关功能衰退。目前，最有前景的延缓衰老策略包括适度降低营养物感应网络活性，特别是降低雷帕霉素蛋白复合物1（mTORC1）的活性、去除衰老细胞、利用身体的内源代谢物重新焕发干细胞活力以及优化机体微生物组等。自噬（可能包括线粒体吞噬）的增加以及衰老相关炎症的减少成为这些干预措施发挥作用的关键。近年来，数十家公司积极探索延缓衰老的策略。其中一种很重要的方法就是开发小分子，包括药物和天然产物（图2）。本文主要讨论具有应用前景、安全、稳定的小分子和药物，以及其作为延缓衰老药物并用于抵抗细胞衰老的可能性。 据报道，数百种潜在的延缓衰老药物可能调节一个或多个物种的衰老进程。在这里，研究人员总结了一系列药物，并将其归类为一类和二类药物，这些药物或是在实验上相对成熟且最接近临床测试，或是因其基于调控衰老机制而引起关注。为了对这些药物进行筛选，作者参照了最近的一篇综述作为延缓衰老药物的标准并进行了适当的修改（表1）。其中一类药物符合主要标准和大多数次要标准，并且在诸多衰老研究中表现出了相对可靠性。二类药物包括旧药和新兴化合物，但是这类旧药往往只符合较低标准或在不同的衰老调控研究中表现出相互矛盾的结果；而新兴化合物虽然可能有很大的前景，但从药物研发角度来看，仍不成熟。本文重点介绍了目前这些药物干预衰老的机制，以及它们有效延缓衰老的依据（图2）。这将有利于衍生出更多、更出色的延缓衰老药物，包括通过小分子筛选（表2）和计算机模型预测的方法（表3）开发出新型的延缓衰老化合物。 图2：药物及其对不同衰老特征的影响。 延缓衰老药物如小分子和代谢产物可改善衰老的一个或多个特征，以防止衰老相关的功能下降和衰老相关的疾病。*蛋白稳态紊乱也包括自噬。 人体衰老进程或可被“改写”，且衰老相关的研究正进入一个全新的阶段。延长健康寿命的干预措施将在人类组织或细胞中展开试验，测试有效后可能会被批准使用。除了探讨选定的药物实施临床测试的可能性外，作者还讨论了这些候选试剂调控人类衰老的潜在途径，探寻其延长人类健康寿命的方法。 Tier1 雷帕霉素与mTOR抑制剂 雷帕霉素是一种大环内酯类化合物，首次发现于1960年，并作为抗真菌药物从一种生存在拉帕努伊（RapaNui）岛上的细菌中分离出来。随后，人们用雷帕霉素处理哺乳动物细胞后，发现其具有免疫抑制与抗细胞增殖的作用。Rapalogs（西罗莫司及其衍生物）常用作免疫调节剂来预防器官移植排斥反应与心脏手术后再狭窄，并辅助癌症化疗。雷帕霉素与FK-506结合蛋白12（FKBP12）以及mTOR结合，可形成三分子复合物。雷帕霉素-FKBP12结合体并未对mTOR起到稳定作用，甚至会抑制mTORC1—负责调控细胞与器官生理稳态的中央调节器。mTORC1可以整合生长因子、营养素、压力及其它多种信息来磷酸化多个靶标，以调控细胞生长以及包括自噬、核糖体生物发生、蛋白质合成与转运、脂质、核酸与葡萄糖代谢等在内的多种细胞代谢过程。 利用基因或药物手段抑制mTORC1的活性后可以延长出芽酵母（budding yeast）、秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）以及黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）的寿命。国家衰老干预试验计划（ITP）是衰老领域中一项里程碑式的研究（表4），研究发现具有不同遗传背景的9月龄或20月龄小鼠经雷帕霉素处理后，群体的平均寿命和最高寿命均得到有效提升。令人惊喜的是，即使小鼠从20月龄（相当于人类65岁左右）时开始服用雷帕霉素，也可以获得寿命延长的效果。更令人兴奋的是，对20至23月龄之间的小鼠进行为期3个月的雷帕霉素处理后，其寿命可以延长60％（基于动物的剩余寿命），甚至短短6周的处理也可以达到延缓衰老的效果。同其他几种干预措施不同，雷帕霉素可延长多种小鼠品系的寿命。此外，在基因水平上调控mTOR信号也可以延缓包括小鼠在内的多种生物体的衰老。 雷帕霉素不仅可以延长个体寿命，还可以提高健康寿命。作为一种有效的抗肿瘤药物，不难猜测雷帕霉素可能通过抗肿瘤机制来延缓衰老。同时，大量实验研究发现雷帕霉素对健康寿命有深远影响，可减慢甚至“逆转”许多衰老相关病变，比如动脉结构与功能的改变、认知缺陷、心肌肥大与舒张功能障碍、牙周炎、卵巢功能衰退、免疫衰老、肝脏多灶大泡性脂肪沉积、心肌核大小与染色质构象异常、子宫内膜囊性增生、肾上腺肿瘤、自发活动性下降以及肌腱弹性丧失等。然而也有研究表明它可能会加剧白内障的发生和睾丸功能退化。此外，给予任一年龄段（年轻、中年或老年）小鼠雷帕霉素处理均可延长其寿命，并改善衰老相关的学习、记忆能力和探索能力的衰退，但很多其他衰老特征并不受雷帕霉素的影响甚至会恶化。除了癌症外，雷帕霉素还能改善小鼠模型中包括代谢性疾病（如Ⅱ型糖尿病），神经系统性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森症、亨廷顿病以及Leigh氏综合征），肺部疾病，心血管综合症等在内的多种衰老相关疾病的发生和发展。 此外，在两种非典型动物模型中也对雷帕霉素延缓衰老的作用效果进行了研究。犬衰老项目是一项随机和双盲的兽医学临床试验，为期10周，以通过健康中年犬（经过初步健康状态筛选）评估非免疫抑制性和低剂量雷帕霉素治疗中的安全性和效果。实验表明雷帕霉素具有极佳的耐受性，且无明显的不良反应，并能很好的改善左心室收缩和舒张功能，这种现象与雷帕霉素治疗的中年小鼠的报道结果相似，且对于心脏功能较差的犬，雷帕霉素的改善效果则更为明显。未来将更大范围地探索雷帕霉素在犬模型中的作用效果，包括认知、心脏功能、免疫力以及癌症发生率。为了在衰老相关的病理学特征与人类相似的非人类的灵长类动物狨猴（Callithrix jacchus）中探究雷帕霉素的作用效果，研究人员评估了雷帕霉素长期（14个月）治疗的效果，发现狨猴的体重、活动、血脂浓度及葡萄糖代谢指标没有受到显著影响，而蛋白质稳态网络的各组分发生了组织特异性上调。 mTORC1复合体是一个中央细胞传感器与调节器，具有多个上游和下游靶点（图3a）。因此，雷帕霉素可能是通过抑制mTORC1来延长寿命的。敲除mTORC1靶标S6K1可以延长雌性小鼠的寿命，此外抑制S6K1激酶活性也是雷帕霉素延长果蝇寿命所必需的作用机制。不过在这两种模型中并未阐明其下游机制。雷帕霉素对超自噬的抑制作用阻碍了果蝇寿命的延长，因此超自噬的增加也有助于延缓衰老（图3b）。雷帕霉素还能够逆转老年小鼠造血、气管和肌肉干细胞以及小鼠和果蝇肠道中出现的干细胞功能障碍。mTORC1诱导细胞发生衰老相关的生存与分泌表型，而雷帕霉素可以逆转这些表型。 当前，雷帕霉素的临床应用常受到其毒副作用限制，如诱发高血糖症、高血脂症、肾脏毒性、伤口愈合不良、血小板数量降低以及免疫抑制。除了急性抑制mTORC1以外，在某些细胞和组织中，雷帕霉素的作用也依赖于FKBP12水平。长时间服用雷帕霉素后，雷帕霉素可能与mTOR螯合，以致无法形成mTORC2复合物，进而间接抑制mTORC2复合物。mTORC2负责调控细胞骨架功能、细胞增殖与生存。重要的是，mTORC2可以激活控制胰岛素信号网络的AKT。因此，抑制mTORC2可以促进胰岛素介导的肝脏糖异生进而破坏小鼠体内的葡萄糖稳态。雷帕霉素因其可以阻断T细胞活化抑制淋巴细胞的增殖而被批准为移植手术的免疫抑制剂。此外，雷帕霉素在健康个体中具有更高的免疫调节性，对于特定的淋巴细胞群有着复杂的作用。 动物模型实验和近期人类临床试验均表明，与临床应用的抑制剂相比，具有延缓衰老作用的mTORC抑制剂作用弱且短暂，副作用也更小。免疫衰老是困扰老年人的一大问题，老年人更容易发生感染（尤其是呼吸道感染），且对疫苗的敏感性降低，比如流感疫苗。这种衰老相关的免疫功能减退可部分归因于造血干细胞分化为淋巴细胞的能力降低。雷帕霉素预处理6周可以恢复再生的造血干细胞功能，并提升新生淋巴细胞的水平以及增强免疫反应。因为可以在相对较短的时间范围内评估改善效果，所以阻碍衰老相关的免疫衰老是临床试验中的一个可实践的目标。一项双盲临床试验中，采用mTOR抑制剂RAD001（雷帕霉素的类似物）进行为期6周的治疗，并评估老年志愿者对流感疫苗的接种反应。经过6周的给药期，以及间隔2周的无治疗间隔期，对志愿者进行了季节性流感疫苗接种。发现RAD001具有良好的耐受性，特别是较低剂量条件下。这些治疗方法也达到了研究的主要目的，即针对疫苗中三分之二流感毒株抗体的几何平均滴度提高了1.2倍，其增加的程度同流感患病率降低有关。对于那些流感滴度水平低的志愿者，抗体滴度增加的更为显著，这表明RAD001对感染风险高的个体具有保护作用。尽管检测发现天然淋巴细胞百分比未发生变化，RAD001治疗的免疫后人群的PD1-阳性CD4和CD8 T细胞的百分比较低，而这些细胞会随着衰老而积累，并降低抗原刺激的反应性。最近一项研究对rapalog依维莫司、PI3K / mTOR双重抑制剂BEZ235，以及两者的组合（证明是最有效的）进行了比较，发现6周的给药足以大幅度降低第二年的感染率。但是，Ⅲ期临床试验未能达到其主要目标，因此阐明这些临床试验差异结果的产生原因将是至关重要的。 目前，针对mTORC1途径开展的延缓衰老策略具备扎实的临床前和临床研究基础。减少mTORC1抑制剂不良反应的策略包括优化当前rapalog的给药方案，或将rapalog与激酶抑制剂联合应用以及开发mTORC1 / mTORC2特异性改变的雷帕霉素类似物。 图3：雷帕霉素及mTORC1抑制剂的影响。 a. 雷帕霉素蛋白复合物1（mTORC1）通路上游与下游的靶标。 b. 巨噬细胞的自噬过程中，受损的细胞器和其他细胞成分积聚在双层膜封闭的自噬小体中，自噬小体与溶酶体融合并释放其内容物以进行降解与再循环。 Senolytics 细胞衰老是正常增殖细胞响应各种压力（包括复制性衰竭和DNA损伤）使得细胞周期永久性停滞的状态。衰老细胞可以抵抗细胞凋亡，并分泌一系列促炎分子和蛋白酶，称作衰老相关的分泌表型（SASP）。细胞衰老参与发育和伤口愈合过程中的组织重构，随后衰老细胞常被巨噬细胞吞噬。同时，细胞衰老也是一种有效的抗癌机制，响应细胞恶性转化。SASP最保守和强大的特征是诱导核因子-kB（NF-kB）信号通路激活与促炎性细胞因子IL-6和IL-8表达，并促进细胞迁移、生长、浸润以及血管生成。因此，衰老既可以促进癌症，也可以预防癌症。在小鼠衰老过程中，衰老细胞会持续存在于多个组织中，并损伤组织，这是由于SASP可以招募炎性细胞来重塑细胞外基质，引发不适当的细胞死亡，诱导纤维化以及抑制干细胞功能。此外，衰老细胞与多种人类衰老相关疾病的病因有关，比如骨质疏松症、动脉粥样硬化、肝脂肪变性、纤维化肺病和骨关节炎。衰老细胞的SASP蛋白质组学特征为人类衰老提供了潜在的血浆标志物。 通过基因编辑清除小鼠体内表达p16的衰老细胞可以挽救许多衰老相关特征，包括肾脏、心脏和脂肪组织的衰老，同时可以保护肾小球功能、维持心脏保护性的KATP通道以及脂肪细胞功能，并且延长小鼠的平均寿命。清除肥胖小鼠衰老细胞以提高其代谢能力，降低了循环炎症标志物，并减少了白色脂肪组织（WAT）中巨噬细胞的浸润。其实衰老细胞数量并不多，即使在老年组织中，其最大占比仅为15％，而基因编辑仅轻微降低其数量。此外，衰老细胞具有自分泌和旁分泌功能，并可以在一定距离内作用于其他类型的细胞，这在一定程度上解释了为何其数量的轻微降低对机体是有利的。 通过senolytics化学清除衰老细胞（图4）或通过清除衰老细胞阻断SASP是对抗各种衰老相关疾病的潜在策略。鉴于衰老细胞的持续存在，所以需要持续抑制SASP以达到治疗的目的。SASP的组成会依据原始细胞类型和诱导衰老的应激性质而改变，因此靶向特定的衰老细胞亚型是有效的。而senolytics的短期处理便可以清除衰老细胞，其优点在于在伤口愈合过程中维持细胞衰老状态。衰老细胞会表达多种标志物，并利用多种机制来抵抗凋亡，这为senolytics的特异性提供了进一步基础。 衰老会抑制细胞的凋亡功能。BCL-2的家族成员PI3K / AKT、p53 / FOXO4、HSP90及HIF1a介导的信号通路参与促衰老细胞的存活。这些相关蛋白含量会随着细胞衰老而升高，并抑制线粒体介导的细胞凋亡，但也会诱发血小板减少这一副作用，因此利用药物靶向调控BCL-2家族成员可以清除小鼠肺组织和老年小鼠辐射诱发的衰老细胞（图4a）。此外，将BCL-2抑制剂类黄酮槲皮素与多种酪氨酸激酶的抑制剂达沙替尼联用，可减少WAT和肝脏中衰老细胞的数量，提高老年小鼠心脏射血分数和血管内皮功能，降低衰老细胞在多个组织中的分布以及延长早衰小鼠的健康寿命。两种药物的间歇给药提高了老年小鼠的血管舒缩功能，改善了心血管功能与运动耐力，并减轻了骨质疏松症和虚弱情况。24月龄以上小鼠口服达沙替尼和槲皮素可以使其剩余寿命延长36％，且不会提高生命晚期的发病率。达沙替尼和槲皮素的联合治疗还可以延缓小鼠的子宫衰老。由于达沙替尼和槲皮素可以影响多种蛋白质的活性，因此确定它们对于体内其他非衰老细胞及senolytics 活性的作用尤为重要。 在辐射诱导的成纤维细胞衰老过程中，转录因子FOXO4表达增加，阻止这种增加会导致细胞凋亡。采用FOXO4肽干扰FOXO4与p53的相互作用会导致p53的核排斥和衰老细胞的凋亡（图4b）。阿霉素可以诱导小鼠和人肝细胞衰老，并促进FOXO4表达增加，而抑制其表达可减轻阿霉素诱发的衰老与肝毒性。抑制p53和FOXO4之间的相互作用同样可以减轻细胞衰老，延缓加速衰老小鼠模型中的多种衰老表型，并减轻自然衰老小鼠的衰弱症与肾功能受损，这可能为衰老干预提供了另一个重要靶点。 一项基于DNA修复能力缺失的小鼠胚胎成纤维细胞模型的化学筛选实验表明，两种HSP90抑制剂可以特异性诱导衰老细胞凋亡。HSP90抑制剂17-DMAG可以延长人类早衰综合征Ercc1-/∆小鼠模型的健康寿命，并延迟衰老相关症状的发生时间以及降低p16INK4a的表达（图4c）。HSP90在蛋白质折叠稳定、蛋白酶体降解以及细胞应激反应方面发挥作用。它也是癌症治疗的靶点，但目前尚无靶向HSP90的许可药物。HSP90有多种异构体，可以被不同的HSP90抑制剂靶向，这使特异性靶向衰老细胞成为可能。 除槲皮素外，另一种天然化合物非瑟汀（Fisetin）也具有延缓衰老的作用。最近的一项研究发现，给予生命晚期的小鼠非瑟汀可以减轻衰老相关的病理变化，并延长种群的中位寿命和最高寿命。这种疗法提供了一种更完美的替代方法，可以代替其他毒性较大的senolytics。然而，同其他天然产物一样，非瑟汀具有多种活性，因此很难将其有益作用集中于清除衰老细胞。 最近，有两项研究报道强心苷是一类效果显著且特异的senolytics，比如地高辛、洋地黄毒苷和哇巴因。强心苷以Na / K ATPase泵为靶标，可引起细胞电化学梯度的破坏和细胞酸化（图4d）。衰老细胞本身处于酸性pH状态，这可能解释了为何采用强心苷处理时，它们会选择性地诱导细胞凋亡。这些化合物可以选择性杀死多种诱导物导致的衰老细胞，并与其他化学疗法联合使用，还能抑制移植瘤的生长，杀死衰老的肿瘤前细胞并减轻小鼠衰老相关特征。同时，强心苷常用于治疗充血性心力衰竭和心律不齐，并且这些延缓衰老作用是在临床剂量下实现的。 虽然利用senolytic UBX0101治疗骨关节炎、利用达沙替尼与槲皮素组合治疗特发性肺纤维化已进入临床试验阶段（图4a），但靶向清除衰老细胞这一策略，仍存在一些悬而未决的问题。目前发现的大多数senolytics可能会影响非衰老细胞，以及senolytics会导致干细胞衰竭，所以给药处理的时间点也要引起注意。此外，senolytic无法清除凋亡的衰老细胞也是个大问题。不过，可以通过senolytics精准靶向特定的衰老细胞类型来规避这些潜在的障碍。 图4：senolytics的作用模式。 a. BCL-2蛋白在衰老细胞中升高，抑制线粒体激活介导的细胞凋亡。而抑制这些蛋白可以选择性诱导细胞凋亡。 b. FOXO4肽阻碍FOXO4与p53的结合，导致p53核排斥和细胞凋亡。 c. 分子伴侣HSP90可以稳定磷酸化的AKT（pAKT）。pAKT在衰老细胞中升高，保护其免于凋亡。抑制HSP90可以引发pAKT不稳定而导致衰老细胞选择性凋亡。 d. 强心苷可以抑制质膜中的Na / K ATPase泵，诱发本身处于低pH值状态的衰老细胞的pH更低，从而使这些细胞易于发生凋亡。 二甲双胍 二甲双胍是一种广泛用于治疗Ⅱ型糖尿病的双胍类药物。最早是从法国丁香（goat’s rue，Galega officinalis）中分离出来的，在当时用于治疗尿频（糖尿病的一种症状）。1994年，二甲双胍获得FDA批准应用于治疗Ⅱ型糖尿病，据统计，美国2012年共开具了2160万份二甲双胍的处方，2013年英国83.6%的Ⅱ型糖尿病患者服用了二甲双胍。二甲双胍通过抑制肝糖异生，诱导糖酵解以及增加胰岛素敏感性来降低糖尿病高血糖症；同时它还可以减少脂肪分解并降低循环脂肪酸的含量。 二甲双胍可以同几种已知的长寿途径相互作用。它的作用类似于饮食限制（DR），包括增加胰岛素敏感性，以及具有与DR样作用后类似的转录本表达谱。机制上，二甲双胍可以抑制电子传递链的复合物Ⅰ，从而降低ATP含量并活化AMPK。尽管二甲双胍给药引起的多种相关表型变化均依赖于AMPK，但并非全部。同秀丽隐杆线虫的观察结果一致，二甲双胍也以一种抗炎的方式改变小鼠和人类的微生物组。更为直接地是，二甲双胍以不依赖AMPK与线粒体活动的方式，抑制肿瘤坏死因子（TNF）依赖的IkB降解以及下游炎症细胞因子的表达。 对以往的流行病学分析发现，服用二甲双胍可以降低CVD发生率、死亡率、患癌率、总体死亡率、抑郁症和衰弱相关疾病的发病率。在衰老相关条件下二甲双胍的荟萃分析结果也是令人惊喜的（但并不总是积极的），一系列研究均表明二甲双胍可以预防癌症、CVD、慢性肾脏和肝脏疾病以及神经退行性疾病。有研究发现，与其他人群相比，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的发病率较高，但将中位全因生存率提高了18%。这一发现在近期的一些研究结果中得到了重复，但在另一项荟萃分析中却未得出此结论。然而，这些研究都是通过比较Ⅱ型糖尿病组和其他接受二甲双胍治疗的人群进行的，除此之外，二甲双胍可能对其他疾病有益，它减轻了糖尿病的影响，而非衰老。因此，尚不清楚二甲双胍对非糖尿病患者是否有益处。从评估二甲双胍在延缓衰老中的使用角度来看，这些临床流行病学研究还存在一些局限性：糖尿病患者与未患糖尿病人群相比死亡率更高；将二甲双胍与其它糖尿病药物进行比较，发现二甲双胍可能产生不良影响。 二甲双胍干预衰老（TAME）计划旨在探究二甲双胍对美国多个区域的3,000名65至79岁非糖尿病患者的影响，预计使用经费达5,000万美元。在药物延长健康寿命并预防多种衰老相关疾病的前提下，可以通过检测衰老相关的多种指标，包括CVD、癌症、痴呆和死亡率来评估二甲双胍的影响。此外，研究人员还对健康受试者进行了一项小规模的短期干预，发现二甲双胍可以触发非糖尿病受试者（平均年龄为70岁）衰老相关代谢与非代谢途径。二甲双胍具有良好的安全性，于是TAME计划可以作为二甲双胍（以及其他可能的延缓衰老药物）临床干预衰老的基准。不过，也有实验研究表明，二甲双胍可以阻碍有氧运动训练提高老年人的全身胰岛素敏感性与骨骼肌线粒体呼吸，且存在明显的反应差异。因此，阐明二甲双胍在有无运动干预的情况下影响肌肉生理和功能机制，明确个体对于反应的表现差异程度，以及确定预测阳性反应者的生物标志物，对于二甲双胍延缓衰老的研究至关重要。 在衰老过程中常伴随着代谢功能障碍，而代谢功能障碍相关疾病—II型糖尿病也是引起其他如心血管疾病、肾病、癌症和老年痴呆症等年龄相关疾病的危险因素之一。故而在衰老过程中维持血糖平衡极为重要。阿卡波糖（Acarbose）是一种细菌代谢物，可以抑制肠道中的α-葡萄糖苷酶，从而减缓淀粉和双糖分解为葡萄糖的速度。在临床上，阿卡波糖可用来预防餐后高血糖，通常也用来促进体重减轻以及改善机体血糖控制能力。阿卡波糖可以缓解与大鼠衰老相关的糖耐受异常，被认为是一种潜在的饮食限制药物。 在ITP（表4）中，喂养阿卡波糖后，雄性小鼠寿命的中位数提高了22%，雌性小鼠的变化较小，仅增加了5%，但两性的最长寿命都有明显的提高(雌性为9%，雄性为11%)。雌雄小鼠的体重（雌性小鼠的减少比例明显高于雄性小鼠）、空腹血糖水平和血浆IGF1水平都发生了降低，而仅在雄性小鼠体内空腹胰岛素水平有所降低。研究还发现阿卡波糖增加了小鼠健康寿命，降低了雄性肺癌的发生及对再投喂的血糖反应，减少了雌性小鼠肾小球硬化及运动能力（衰老滚轴实验中雌性小鼠的表现变好），且减弱了雌雄小鼠肝脏退化现象。在另一项试验表明，阿卡波糖减缓了雄性小鼠的肝脏退化、下丘脑炎症的病发并降低了脂质代谢水平，还消除了雄性特有的胰岛素不敏感和糖耐受异常，这些因素都潜在的促进药物对雄性寿命产生更大影响，有趣的是，雄性去势后这些表型消失。尽管三个ITP测试之间观察到的有所不同，但是阿卡波糖治疗的小鼠均表现出微生物群组成、发酵产物及肠道中短链脂肪酸组成的变化。研究发现DR可通过降低循环系统中的FGF21水平并提高其活性来延缓衰老，但阿卡波糖对这些表型有相反的影响。因此，阿卡波糖和DR可能通过部分不同的机制延长寿命。综上所述，虽然阿卡波糖存在一些不良的，包括不太严重的消化副作用，但研究人员有充分的理由开展关于阿卡波糖的临床试验，因为它可能是迄今为止已确定的可延缓衰老的最有效试剂之一。 亚精胺是一种天然存在的多胺，在控制基因表达、凋亡和自噬方面发挥关键作用，且对细胞生长和增殖也至关重要。在两种模式生物和多种人类组织中，发现亚精胺的水平会随着衰老不断减少。普通饮食中补充亚精胺可以延长酵母、线虫、果蝇和小鼠的寿命，培养基中添加亚精胺可以提高人类免疫细胞存活率，因此亚精胺被归类为基因保护剂。在果蝇中，添加的亚精胺可通过减少胰岛素/胰岛素样生长因子信号从而促进寿命延长。此外，一项基于人群的前瞻性研究发现，饮食中高水平的亚精胺与全因死亡率的降低之间存在关联。 细胞的自噬反应下降，而为期6周的亚精胺治疗可增加自噬反应，改善B细胞功能。亚精胺可促进自噬转录因子TFEB合成所必需翻译因子eIF5A的激活，并减慢人类B细胞衰老的速度。由于亚精胺可以逆转在衰老和骨关节炎软骨中观察到的多胺合成和自噬减少的现象，它也是预防骨关节炎的一个有前途的备选药物。最后，亚精胺还可以改善老年小鼠肌肉中的干细胞功能，并对果蝇和小鼠的神经具有保护作用。 因此，可以考虑对亚精胺进行临床试验，尽管利用多巴胺靶向进行癌症化疗和化学预防仍需谨慎。由于亚精胺发挥作用主要通过增加自噬反应，因此了解下游的保护机制和诱导自噬的最有效手段也将是非常重要的。 NAD 是一种辅酶，参与氧化还原反应并转化为NADH。涉及NAD 氧化还原反应的细胞代谢过程包括糖酵解、三羧酸循环以及β-脂肪酸氧化等。NAD 还是sirtuins、聚-ADP-核糖聚合酶和CD38的底物。在哺乳动物中，体内NAD 的水平会随着年龄的增长而降低，sirtuins的活性也随之降低。NAD 补充剂可以提高小鼠体内NAD 水平并延长其健康寿命。然而，这一小分子参与众多生物学过程，很难将表型与其特定的生化作用联系起来。 要知道，细胞无法直接吸收NAD ，所以直接补充NAD 是无效的。于是研究人员利用NAD 合成途径，通过补充NAD 前体来增加体内的NAD 水平。从中脱颖而出的两大分子，烟酰胺核苷（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN），已证实在无脊椎动物和小鼠模型中具有延缓衰老的作用。其中NR不仅可以延长酵母和蠕虫的寿命，还能助力小鼠的健康寿命。NMN同样可以延长蠕虫的寿命，并提高老年小鼠卵母细胞的质量以及其他有益作用。此外，NR与NMN在衰老相关疾病模型中也具有保护作用。 NR和NMN均是天然产物，其安全性支持人体试验。虽然有研究报道称两者在生物利用度与稳定性方面有一定差异，但哪种小分子最有效仍无定论。NMN的临床研究正在进行中，相关研究结果尚未公布。而NR已经完成了几项小规模的临床试验，并且这些试验都表明NR具有生物可利用性与安全性，可以增加体内NAD 水平。最近的一项研究表明，老年男性服用3周NR足以降低体内炎症因子水平。然而，在肥胖和胰岛素抵抗的男性中则没有检测到新陈代谢方面的改善。所以，亟待进一步的研究来确定NR或NMN在人类中是否具有有益作用。并且NAD 补充剂已是上市的天然产品，所以，更好地定义它们对人体健康的影响将是至关重要的。 在19世纪中叶，碳酸锂常用于治疗癌症等一系列疾病。如今，人们常用它治疗躁郁症。研究表明，锂可以剂量依赖性地延长酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇的生存期，但高剂量的锂具有很强的毒性。此外，锂可以维持衰老线虫和果蝇的运动能力，但目前尚不知晓该药物对哺乳动物寿命的影响。不过锂可以影响人白细胞端粒的长度。此外，日本某地区的饮用水中含有相对较高水平的锂，这同低自杀率与低全因死亡率相关。同时锂还可以改善老年人因Wnt/β-catenin 信号受损而引起的间充质干细胞肌源性分化损伤。神经保护方面，锂可以改善多种动物疾病模型的病理状态，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病和中风等神经性疾病模型。 虽然作者明晰了锂的多个靶点，比如它可以抑制肌醇单磷酸酶的活性而诱导细胞自噬，但尚未完全清楚锂在人体中的调控机制。对于线虫，锂可以通过激活自噬、促进线粒体DNA复制以及增加能量生成，从而延长其寿命。而在果蝇中，锂主要是通过抑制GSK3，从而激活转录因子CncC（哺乳动物NRF2的同源基因）来介导延缓衰老的作用。 目前尚无证据表明锂可以延缓哺乳动物衰老，并且它有限的治疗范围阻碍了临床应用的发展。如果锂仅是通过激活自噬而介导保护作用，那么可以选择其他自噬诱导剂，或者将锂与mTORC1抑制剂组合，以降低其使用剂量与副作用。此外，鉴定锂在哺乳动物中的具体治疗靶点，将有助于延缓衰老策略的进一步发展。 Tier 2 非甾体类抗炎药 有意思的是，布洛芬是通过参与色氨酸转运蛋白降解（至少在酵母中）途径来延长酵母，蠕虫和果蝇寿命的，该机制降低了细胞内氨基酸库水平，从而抑制了mTOR。第三种NSAIDs塞来昔布（celecoxib）是通过胰岛素-IGF依赖性机制延长秀丽隐杆线虫的寿命。不过，还未确定布洛芬、阿司匹林和塞来昔布是否通过共同的机制发挥延长寿命的作用。另外一种NSAIDs是氟比洛芬（flurbiprofen）的一种亚硝基衍生物，但它并不能改变小鼠的寿命。 流行病学证据表明，NSAIDs与各种老年慢性疾病的预防有关。例如，长期服用阿司匹林可以将结直肠癌的发生率与死亡率降低33％（但仍不清楚相关机制）。阿司匹林还能通过依赖于AMPK和不依赖于AMPK的机制，强烈抑制某些肿瘤细胞的大小和细胞生长，并降低mTORC1靶标p70S6K和S6的磷酸化。此外，阿司匹林还可能通过血小板介导的机制阻碍肿瘤的转移性扩散。同时多个流行病学实验研究了阿司匹林预防受试者（无心血管疾病史的）免患中风，心肌梗塞/冠状动脉事件以及心血管死亡的作用，结果发现阿司匹林可适度降低非致命性心肌梗塞/冠状动脉事件和心血管疾病的发生，并且每天服用小于100 mg的剂量可降低中风的发生率，且这两种作用效果均随年龄增长而越发显著。但是，阿司匹林会提高了胃肠道出血的风险。同样地，布洛芬也可以降低患有阿尔茨海默病和帕金森病的风险，尽管这些发现仍存在争议。 遗憾的是，流行病学发现的阿司匹林主要预防效果未在临床试验得到证实。阿司匹林不仅对健康老人无预防心血管疾病发生的作用，还增加了胃肠道出血的风险。尽管可以预防Ⅱ型糖尿病患者发生心血管疾病，但这种有益作用也因肠道出血而抵消。还有一项试验发现阿司匹林对健康受试者无保护作用，并且全因死亡率显著增加，这主要是由于癌症发病率增加导致的。尽管NSAIDs具有某些延缓衰老药物的特征，但目前的临床证据难以支持NSAIDs后续的延缓衰老研究。 逆转录酶抑制剂 人类基因组中散布着大量重复元件，其中长散布核元件（LINEs）最为普遍，约占小鼠和人类基因组的20％。6 kb的LINE是一个功能齐全的逆转座元件，依赖于编码的逆转录酶在基因组中“跳跃”，可以导致基因组不稳定。LINE-1激活同衰老相关疾病有关，并且在早衰模型Sirt6-/-小鼠中可以观察到LINE-1的激活。其中SIRT6酶是细胞抑制LINE-1激活的关键元件之一。 目前临床上用于抑制HIV逆转录酶的多种核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs），也能够抑制与LINE-1的ORF2相关的逆转录酶活性。最近的两项研究发现，NRTIs可以改善小鼠衰老相关的病理变化。LINE-1元件（仅在生命后期的衰老细胞中表达）不仅在细胞核表达，还能在细胞质中发生积累并激活I型干扰素反应，从而诱导衰老相关的SASP和某些慢性炎症的发生。此外，NRTIs包括拉米夫定（lamivudine）和司他夫定（stavudine）可以降低DNA损伤水平，并延长了Sirt6-/-小鼠的寿命。这项研究还发现，LINE-1元件会随着衰老而激活。同时拉米夫定还可以减轻老年小鼠的SASP和炎症反应。尽管有报道称，NRTIs可降低DNA甲基化年龄（一种新兴的衰老生物标志物），但尚未证明NRTIs可延长正常小鼠的寿命。这些发现使NRTIs成为了新的延缓衰老候选药物。但是，任何采用NRTIs作为维持人类健康的手段都必须考虑它的副作用。 全身循环因子 细胞间通讯失调也是衰老的特征之一，通常会引发衰老相关的无菌炎症（通常被称为“发炎”）以及会损害多种组织功能的内环境变化。因此，这种通过改变某些血液代谢物浓度来实现健康老化的策略，受到了广泛的关注。 年轻与老年小鼠血液共享实验表明，年轻小鼠的血液不仅可以改善老年小鼠肌肉、肝脏、脊髓和大脑干细胞的再生能力，还可以逆转衰老相关的肾脏结构退化及相关的分子变化，β细胞增殖能力下降以及骨组织修复和再生能力减退。此外，采用人脐带血血浆干预免疫功能低下的小鼠可诱导小鼠海马区基因的表达，从而增强海马脑切片中的长时程增强作用并改善认知与记忆能力。 衰老相关的内环境损害组织功能的分子机制方面的研究微有成效。例如，老年小鼠接受年轻小鼠血液后，环磷酸腺苷响应元件结合蛋白（CREB）激活并改善了海马神经元功能以及树突棘密度与突触可塑性。随着衰老逐渐增加的β2-微球蛋白（主要组织相容性复合体I类（MHC I）分子的一个组成部分）会对衰老小鼠海马的认知功能和再生能力产生负面影响。除了这些成分外，TET2和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）（甲基胞嘧啶双加氧酶TET2催化5hmC的产生）在小鼠海马中的表达会随着衰老逐渐下降。在年轻小鼠中抑制TET2的表达会损害其神经发生和认知功能，而在年老小鼠中过表达TET2则会恢复神经发生，认知功能和5hmC的水平。 小鼠血液中的生长分化因子11（GDF11）的水平会随着年龄的增长而下降。年老小鼠接受年轻小鼠血液可改善衰老相关的心脏肥大，蛋白质组学鉴定发现GDF11为该过程的介导因子。此外，通过异体共生或直接补充GDF11可以恢复干细胞的结构和功能，增强衰老小鼠运动的强度和耐力，并增加脑血流量，增强神经干细胞增殖以及嗅觉神经发生和功能。不过，大鼠和人血清中的GDF11水平随着年龄的增长上调，而GDF11的给药会抑制小鼠的肌肉再生和干细胞分裂。 除上述成分外，年轻小鼠的血液还可以通过调节β-catenin的信号传导来逆转衰老小鼠骨折修复和成骨细胞分化能力的下降。将人脐带血浆和小鼠血浆年龄相关变化的蛋白质组学分析相结合，鉴定出一系列可恢复老年小鼠海马区活力的候选蛋白质。比如金属蛋白酶抑制剂2（TIMP2），它可改善老年小鼠的学习和记忆能力，并且当脐带血浆缺乏TIMP2会消除其再生作用。还有免疫球蛋白超家族成员之一，血管细胞粘附蛋白1（VCAM1），它的表达水平在衰老小鼠和人类血浆中升高。此外，炎症反应可以诱导内皮细胞中的VCAM1的表达并促进白细胞束缚。采用抗VCAM1抗体或在脑内皮细胞中遗传删除VCAM1，抵消了年老小鼠血浆对小胶质细胞激活，神经祖细胞活性和年轻小鼠认知的不利影响。 识别可改善年轻的或削弱老化的系统性环境的血液因素，将有助于临床转化。临床前研究表明，与幼鼠共生或直接给予来源幼鼠的血浆可改善阿尔茨海默病小鼠海马分子缺陷和工作记忆受损。最近的一项随机临床试验发现：向患有轻度至中度阿尔茨海默病患者输入年轻血浆是安全的、可耐受且可行的。考虑到人体循环系统的易获得性，调节其分子组成是一种相当有前途的方法。 微生物组 人们逐渐认识到，与动物有关的微生物的广泛组合起着重要的生物学作用。在秀丽隐杆线虫、果蝇、小鼠和人类中，肠道微生物组的种群大小和组成均随年龄而变化。饮食限制引发了各种生物健康方面的改善。将饮食限制的供体小鼠肠道微生物组转移给无菌受试小鼠后，可以减缓接受小鼠体重增加的现象，并促进葡萄糖耐受、胰岛素敏感性以及WAT中的葡萄糖摄取增加，这也导致了WAT发生褐变。这些结果表明，饮食限制的某些健康益处可能是由微生物组组成变化引起的。将年轻绿松石小金鱼的肠道微生物组转移给年老受体可延缓衰老相关的微生物组组成变化，并改善游泳能力，延长寿命。目前尚不清楚是何机制介导了微生物组分对健康状态的改善，其中可能涉及由微生物组分产生或响应微生物组分而产生的代谢物总体组成变化。因此，识别这些代谢物的变化对于了解下游的生物效应和确定这是否能提供一种更标准化的干预措施来改善衰老期间的健康状况是非常重要的。 葡萄糖胺 葡萄糖胺是糖蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖的必需氨基单糖组分。它被广泛用作骨关节炎患者的补充剂。但最近研究表明，它对癌症、皮肤疾病和心血管疾病等慢性疾病具有潜在的益处。氨基葡萄糖可延长秀丽隐杆线虫的寿命，并轻微延长衰老小鼠的寿命。在蠕虫中，发现葡糖胺可以通过模拟低碳水化合物饮食而不是依赖己糖胺途径来延长寿命。同该假设一致，AMPK被激活，线粒体的生物发生被增强。有趣的是，葡糖胺刺激了活性氧的产生，即在某些情况下，线虫中活性氧产生的增加可以延长寿命并触发AMPK活化。在用氨基葡萄糖治疗的小鼠中进行的研究符合这些发现，因为线粒体的生物发生也得到了增强。 葡萄糖胺在哺乳动物中还具有与衰老有关的其他多种作用，包括作为抗炎药，抑制mTOR和激活自噬，充当抗氧化剂，以及通过转化为尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc），作为O-GlcNAc修饰蛋白的底物，它本身也与针对慢性疾病的许多保护作用相关。葡萄糖胺及其相关分子需要进一步评估，以确定它们发挥作用的机制以及是否能将其确定为延缓衰老药物。 甘氨酸 ITP的最新研究（表4）表明，补充甘氨酸可延长雌性和雄性小鼠的平均寿命和最大寿命。这一发现支持了早期关于大鼠寿命延长的报道，以及秀丽隐杆线虫的衰老相关研究。在两项啮齿动物研究中，甘氨酸也同雌性动物体重减轻有关。甘氨酸在啮齿动物中还具有抗癌和抗炎作用。有限的人类临床研究表明补充甘氨酸在代谢性疾病中可能具有保护作用，但仍然需要更多的研究去验证这一结果。 在许多营养研究中，氨基酸减少与寿命延长相关，这使得甘氨酸相关研究结果可能自相矛盾。然而，甘氨酸具有独特的性质，因为它是甘氨酸N-甲基转移酶在蛋氨酸分解代谢中甲基的受体，因此在肝脏蛋氨酸清除中起重要作用。蛋氨酸限制可提高几种衰老模型生物寿命，但这种限制很难实际实施，因此补充甘氨酸可能是更好的选择。 然而，甘氨酸延长寿命的机制可能更复杂，因为秀丽隐杆线虫中补充甘氨酸可能会影响一碳代谢和S-腺苷甲硫氨酸的产生，从而通过表观遗传机制调控转录组。丝氨酸也参与一碳代谢，也通过类似甘氨酸的机制发挥延缓衰老的作用。同时广泛氨基酸的补充可延长寿命，说明秀丽隐杆线虫在氨基酸补充方面可能与哺乳动物有着关键性差异。总之，甘氨酸在调控衰老方面具有巨大潜力。 17α-雌二醇 17α-雌二醇（17α-E2）是一种非促雌性化的雌激素类似物，对雌激素受体的亲和力相对较低。ITP发现17α-E2优先延长雄性小鼠的寿命，且在更高剂量下也存在这种性别差异（表4）。雄性小鼠特有的改变体现在代谢表型上，包括增加的胰岛素敏感性、葡萄糖耐量以及性腺激素。这一变化的分子机制涉及肝脏mTORC2和AKT信号转导以及FOXO1A磷酸化。不过去势的雄性小鼠对17a-E2敏感性降低，而去卵巢的雌性小鼠则表现出代谢方面的改善。对于年轻小鼠，17α-E2可以降低雄性和雌性的体重，并增加瘦肉/脂肪的比例。但在年老的小鼠中，17α-E2仅改善雄性小鼠的体重和肌肉力量。 17α-E2的这些有益作用是同其脑功能方面的影响相关的。首先，17α-E2是啮齿动物脑中雌二醇的主要形式，可能对人类神经具有保护作用。不过，在动物模型中它可以减轻阿尔茨海默病和帕金森病相关的氧化应激并抵抗淀粉样蛋白毒性。另外，17α-E2可能是通过下丘脑介导代谢改善和长寿益处的，因为有研究表明17α-E2可以减少小鼠的食物摄入量，可能由下丘脑厌食途径激活所致。此外，17α-E2在脂肪组织和下丘脑中也具有高度抗炎作用。综上所述，17α-E2降低食物摄入，可能是通过模拟饮食限制而改善代谢功能并减少与衰老相关的炎症，但内在机制尚需进一步研究。 人类干预的途径 动物模型在探究延长健康寿命的干预措施方面做出了很大贡献，其中许多干预措施经证明也适用于哺乳动物。干预措施可行性的衡量标准是延长受试动物的寿命，但人类寿命较长，几乎无法直接在实验中测量，那如何在人体中测试这些干预措施的有效性，然后加快其广泛应用？所以科学家们想出了其它衡量其有效性的方法，下面将逐一介绍。 第一种方法使用最为广泛，是通过疾病指征来测试干预措施的有效性。例如，在银屑病和溃疡性结肠炎的临床研究中评估sirtuin激活化合物。有趣的是，这些疾病与衰老并无直接关系，而且sirtuin激活化合物也得到临床批准。尽管它可能是最直接的方法，但是改善衰老与治疗疾病并不相同，延缓衰老的药物可能具备一定的预防作用，但却不能治疗衰老相关疾病。所以最近的方法常选择衰老相关的疾病或过程作为指征，包括以骨关节炎和特发性肺纤维化的改善情况来评估senolytics有效性，以及以逆转免疫衰老程度来评估rapalogs的效果。然而，这种方法是否是一种有效的评估方法，是否能真正的评估出能够使人类在衰老过程更长久的远离疾病，保持功能正常的有效干预措施，尚待确定。 第二种方法体现在TAME与二甲双胍的试验中，它能更直接地评估延缓衰老的干预措施，即同时预防多种慢性疾病。目前FDA已批准以衰老为指标的临床试验，并且2018年版的世界卫生组织世界疾病国际分类（ICD-11）首次针对衰老相关疾病纳入了扩展代码“ Ageing-Related”（XT9T），人们已然认识到衰老是一个重要的危险因素。这种方法的好处是，如果成功的话，可以很容易地找到在疾病高发生率人群中广泛应用的途径。但缺点是研究费用高，持续时间长。鉴于目前尚处于试验之中，哪种方法效果最好只是一种推测，因此还要继续探寻其他更好的方法。 直至现在，衰老相关指标的测定还仅限于生理或器官功能测量，比如步行速度，脉搏波速率，最大摄氧量和器官功能状态等。第三种方法因此应运而生，即利用人工智能策略分析深层数据集。目前已经通过非侵入性或微创策略发现了几种分子生物标记物，以预测生物年龄。其中的一个策略是表观遗传时钟，它整合了基因组中300多个位点的DNA甲基化数据，可以在包括外周血单核细胞在内的多种组织中进行评估。在小鼠中，已经阐明了延缓衰老干预措施可以延迟时钟进程。此外还有其他生物标记，比如血液的转录组学和代谢组学特征，全血细胞计数、以及人脸模式识别等。虽然这些生物标记物没有得到充分科学验证，但为延缓衰老策略提供了广阔的前景。此外，这种方法还存在一些问题：这些生物标记物如何有效反映长寿干预措施，它们是动态的吗？衰老干预手段会减慢时钟进度或倒转时钟吗？不同的时钟是如何相互关联的？不同的生物标记物是否对衰老过程的不同方面有所影响？是否有可能检测到不同衰老机制的进展过程中的个体差异，从而量身定做延缓衰老措施？尽管存在许多悬而未决的问题，但生物标志物和年龄时钟的发现是一项重大突破，如果它们能与临床结果的变化联系起来，就可能作为临床的主要终点。这些发现可能为相对短期，小规模的研究开辟道路，以确定哪些干预措施会更改哪些时钟。使用这些生物标记物的人体研究才刚刚开始。鉴于监管机构可能不会很快对它们进行验证，因此这些研究可能只是确定对衰老影响最大的干预措施的切入点，还需要进行TAME试验等研究，以作为临床批准的一步。 最后一种方法是完全避免使用药品，开发天然产品以延缓衰老。尽管没有明确的临床证据支持其使用，但这些化合物的监管不如药物严格，许多化合物已经合法销售，并作为多种疾病的治疗方法。例如，两种经过有限的人体测试，可调节NAD 和sirtuin活性的化合物组合已在市场上销售。此外，市场上也存在着很多其他可增强NAD 水平的制剂。这种方法的优势在于可以迅速覆盖大量人群，但是引发了有关如何对市场上的产品进行安全性测试和实验验证的重要问题。因此，天然产品市场可以说是一把双刃剑，产品上市快，但监管松弛。这些化合物应在严格的科学的安慰剂对照试验中进行测试，以证明补品的益处超过了给消费者带来的任何风险和成本。这或许可以采用非侵入性生物标志物进行公共研究。尽管许多未经验证的产品都以“延缓衰老药”出售，但就已有的，经过验证的产品而言，我们仍处于早期阶段。 衰老是一个复杂的过程，尽管到目前为止，尚无延缓衰老措施改善了其所有特点，但饮食限制确实是最有效的。模式生物的遗传研究表明，针对不同途径的组合干预措施可以更加有效地改善衰老状态。药物干预也可能如此，事实表明在出芽酵母，秀丽隐杆线虫和果蝇中联合用药比单一药物治疗更有效。综合动物研究和研究人员对人类衰老的理解，未来可以联合多种疗法以减轻衰老的影响。 总结 在对衰老过程的基本驱动因素进行了长期研究之后，大量的小分子逐渐成为人们延缓衰老，预防疾病发生和/或进程，并在以后的生命中维持人体机能的候选者。虽然每位科学家都有他们最感兴趣的候选小分子，但对于最佳干预方法应有一个新的共识。关于营养传感网络，特别是轻度抑制mTORC1活性是一种有前景的策略，目前在临床验证和研究转化的道路上走得最远。一个主要的挑战是确定最有效的健康改善靶标，这些靶标可能是组织特异性的，因此需要进一步的药物开发，同时需要保证最小的副作用，所以需要对剂量和给药时间进行微调。清除衰老细胞也是很有前景的策略，但还需要动物实验和临床试验来进一步确定这些方法在人体内的长期安全性和有效性以及任何潜在的不良反应。针对特定部位的治疗，如对关节炎膝盖进行局部治疗，可能比全身给药更安全，更有效。尽管研究人员对系统循环分子潜在的延缓衰老作用的了解尚处于起步阶段，但小鼠实验结果强烈地鼓励研究人员进一步了解它延缓衰老作用。微生物组与衰老的实验工作还处于起步阶段，但前景广阔。比现存在的更好的新干预措施也很有可能会出现。然而，随着人们开始在临床上对干预措施进行测试，人们普遍期望至少有一些措施可以在合理的短期内证明有效。 尽管延缓衰老干预策略的开发仍然面对着诸多挑战，包括监管困难、临床设计问题、人类衰老的生物标志物验证不充分以及将新干预措施推向市场的商业挑战等问题，但在不久的将来，相信会出现可行有效的策略来延缓人类衰老。研究人员需要以一种更妥当方式分享这些干预措施，无论是否有经济能力，每个人都可以享用，这种方法可以使医疗从“病态”护理转向广谱化预防，这是一项可以彻底改变医学的重大进步，能够最大限度地提高人类生活质量，降低涉及衰老相关慢性病治疗的高昂成本。 附表： 文章来源：https://www./articles/s41573-020-0067-7 |
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