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预防急性加重是慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）疾病管理的首要目标。支气管舒张剂和吸入性糖皮质激素（ICS）是稳定期慢阻肺治疗的主要药物，但对经规范治疗仍有频繁急性加重的患者，抗生素（特别是新大环内酯类）具有一定的疗效。有研究评估了长期小剂量应用阿奇霉素的预防作用后发现，在常规治疗的基础上，阿奇霉素250 mg/d治疗1年可显著减少慢阻肺急性加重（1.48和1.83次/人年，P<0.01），应用阿奇霉素组耐药细菌定植和听力损伤发生率轻度增加[1]。与常规治疗相比，阿奇霉素（250或500 mg/d，每周3次）或者红霉素（500 mg，2次/d）可降低频繁急性加重患者的发作风险[2,3,4]。 阿奇霉素降低慢阻肺急性加重的作用机制为：（1）抗菌作用：即药物对嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌等有抗菌活性[5]，同时还具有调节下呼吸道菌群平衡的作用[6]。（2）免疫调节和抗炎症作用：大环内酯类药物可下调一系列炎症因子、白三烯B4、金属蛋白酶和黏附分子的产生，从而抑制中性粒细胞在炎症刺激时在气道和肺组织的聚集和活性，这种免疫调节作用在弥漫性泛细支气管炎、囊性纤维化、支气管扩张症等慢性肺部疾病中已被证实[7]，同时有利于减轻病毒引起的支气管上皮细胞的炎症反应[8]。（3）大环内酯类可提高上消化道动力，从而减少胃食管反流至气道，而后者是慢阻肺急性加重的重要因素之一[9]。（4）在支气管扩张症和囊性纤维化等结构性肺病合并慢性感染（特别是铜绿假单胞菌）的长程抗生素治疗中，大环内酯类药物对生物被膜具有负向调节作用，这种作用有助于预防存在下呼吸道细菌定植的重度慢阻肺患者发生感染相关的急性加重[10,11,12]。 基于这些临床证据和机制研究，GOLD 2017文件中指出对于经规范化吸入治疗（如长效β2-受体激动剂、长效抗胆碱能药物联合ICS）仍有频繁急性加重的有吸烟史的D组慢阻肺患者，可考虑加用大环内酯类抗生素[13]；在GOLD 2019文件中的稳定期药物策略由'起始治疗'和'治疗后定期评估与调整'两部分组成，在随访调整中指出对于下列两类患者推荐使用罗氟司特（重度及以上气流受限并符合慢性支气管炎表现）或阿奇霉素（吸烟已戒）：（1）经双长效支气管舒张剂吸入治疗仍有频繁急性加重并且外周血嗜酸粒细胞低于100/μl；（2）经双支气管舒张剂联合ICS吸入治疗后仍有频繁急性加重[14]。 GOLD 2017文件中充分肯定了阿奇霉素在预防急性加重中的地位。值得思考的是，该文件中关于阿奇霉素的使用策略在我国适合广泛推荐吗？因罗氟司特在我国绝大部分地区不可获得而未应用，而外周血嗜酸粒细胞水平具有波动性且糖皮质激素等药物均可降低其水平，造成部分患者测量值低于实际值,因此，跳过三联治疗而从双支气管舒张剂直接加用阿奇霉素或将造成抗生素过度使用。鉴于：（1）ICS可有效降低急性加重发生率；（2）ICS的肺炎风险有限可控[15]；（3）慢阻肺的稳定期治疗中已经认可药物升降级，因此对于双支气管舒张剂治疗后仍有频繁急性加重的患者，积极尝试三联治疗可能是当前更适合我国的策略。升级治疗后，应评估治疗反应，在疗效不佳和（或）出现不良反应时可降级治疗[14]。 大环内酯类药物的使用需同时考虑到潜在的风险，主要包括：（1）细菌耐药：当再发细菌性急性加重时应考虑大环内酯类耐药病原体的风险且应密切监测当地抗生素的耐药情况。（2）QT间期延长：特别是在合并心脏疾病的老年患者,在使用阿奇霉素之初，应充分评估心血管不良反应的风险，尤其是合并未得到良好治疗和控制的心血管疾病患者。Albert等[1]发现，心率≥100次/mim、治疗1个月时QTc时间延长至超过500 ms或增加60 ms为排除标准，可供临床医生参考[1]。（3）非结核分枝杆菌（NTM）耐药：慢阻肺患者下呼吸道NTM定植和（或）感染问题日益受到重视，合并支气管扩张改变的患者其分离率更高[16]。对于NTM，单用大环内酯类药物将导致耐药,加之不同NTM亚型治疗方案差别很大，因此治疗前应明确NTM分型[17]。在慢阻肺患者采用长期小剂量阿奇霉素治疗之前应排除下呼吸道NTM定植或感染，但在我国较难实施。（4）药物相互作用：阿奇霉素可影响茶碱、地高辛、华法林、三唑类及细胞色素P450系统代谢药物的浓度、毒性及不良反应，长期使用应加强观察。（5）应注意听力下降的不良反应。 综上所述，笔者认为尽管有临床证据支持阿奇霉素等大环内酯类药物用于预防慢阻肺急性加重，但目前在我国仍应谨慎选择。对于频繁急性加重、经过三联吸入药物规范治疗、纠正吸入技巧、更换吸入装置、评估治疗合并症等处理无效的患者，可尝试大环内酯类药物治疗，并注意观察不良反应。 |
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