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结核病是全球十大死亡原因之一。据2017年统计，全世界有1 000万人感染结核病，其中东南亚和西太平洋地区新增结核病病例最多，占新增患者的62%，其次是非洲地区，占新增患者的25%。2017年，87%的新结核病患者发生在30个结核病高发国家。8个国家占新发结核病患者的2/3，其中包括印度、中国、印度尼西亚、菲律宾、巴基斯坦、尼日利亚、孟加拉国和南非[1]。2017年，约有160万人死于结核病[包括30万人类获得性免疫缺陷病毒(HIV)感染者]。同年，估计有100万15岁以下儿童罹患结核病，其中23万儿童死于结核病(包括40 000 HIV感染患儿)[2]。 儿童因为自身免疫系统发育不完善，是结核菌易感人群，尤其5岁以下儿童。其中年幼儿、免疫抑制疾病(麻疹、水痘、HIV等)或长期使用免疫抑制剂的患儿，结核杆菌易通过血行播散，累及全身各脏器，如肺、脑、脑膜、肝、脾、肾、肠等，其中血行播散性肺结核是最常见的，如不及时施治，预后不良。血行播散性肺结核其肺内病灶呈粟粒大小，且双肺弥漫分布，因此又称粟粒性肺结核。在儿童，急性血行播散性肺结核最多见，且属于危重型结核感染，其肺内病灶不仅表现为弥散粟粒结节，也可表现为多发结节影，大小不等。且儿童急性血行播散性肺结核病情进展迅速，年龄越小的患儿病情越重，并发症越多、越重，病死率越高。漏诊及误诊都会为患儿带来巨大的医疗损伤，在延误治疗的同时，还需承受不必要的药物不良反应[3,4,5]。 妊娠期妇女是结核病高发人群，另外随着辅助生育技术的提高，一些原本不孕的生殖器结核妇女成功妊娠，可导致胎儿在宫内或分娩时感染结核杆菌而发生结核病，称为先天性结核病，部分先天性肺结核为血行感染途径[6]。先天性结核病是儿童结核病的一种特殊类型，文献报道，1946年至1994年先天性结核病婴儿死亡率高达52.6%，1994年至2009年死亡率为33.9%[7,8]。母孕期临床确诊结核病对先天性肺结核的诊断具有重要提示价值，但60%～70%的母亲均无症状，且患儿早期临床缺乏特异性，故早期诊断具有挑战性[9]，常误诊为新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿肺炎、脓毒症、及其他肺、颅内感染等。现对儿童血行播散型结核的分类及影像学特征进行系统学习和总结，并结合笔者临床经验，对儿童血行播散型结核的诊断及鉴别诊断进行阐述，旨在提高对该病的影像学认识和诊断水平。 1 影像学肺结节的定义及分布特点 目前对肺部疾病公认的首选影像学检查方法是胸部X线片，但胸部X线片是二维影像，是投照范围内胸壁软组织、肋骨、肺野及纵隔组织的重叠影像，受到组织分辨率的限制，其仅能显示肺部是否存在明显的、范围较大的病变及其并发症，对体积较小的病灶探测效率较低，也无法对病变进行监测，尤其对呼吸道病变的显示价值更是微乎其微。目前专家共识胸部CT是胸部病变的首选影像学检查方法，根据临床需要，必要时需辅以增强CT检查[10]。 肺结核的影像诊断需首先明确肺结节的定义和分布特点。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组及中国肺癌防治联盟专家组推出了《肺结节诊治中国专家共识(2018年版)》，细化了肺结节的分类，对肺结节、微小结节进行了精确的定义。影像学上直径>3 cm者称为肺肿块，直径≤3 cm的称为结节，直径为5～10 mm者定义为小结节，直径<5 mm者定义为微小结节。从数量上，单个病灶定义为孤立结节，2个及以上的病灶定义为多发结节，10个以上定义为弥散结节[11]。影像学上肺结节按照解剖分布，可分为小叶中心分布，淋巴管周围分布和随机分布3种类型。结节的分布类型对疾病的诊断和鉴别诊断有重要参考价值。小叶中心型结节是分布在小叶中心的气管及血管病变引起，结节出现在远离胸膜面或叶间裂5～10 mm的小叶中心区，不与胸膜及小叶间隔相连。肺内的淋巴管位于支气管血管束、小叶间隔及胸膜下，因此淋巴管周围结节主要分布在胸膜面、小叶间隔和气管血管周围间质等部位，特别是叶间裂处。随机分布的肺结节不仅分布于小叶中心区，也见于胸膜面、叶间裂处及气管血管周围[12]。 2 血行播散型肺结核的分类及影像学表现 血行播散型肺结核是原发性肺结核灶内的结核杆菌侵入肺静脉，经体循环及肺动脉播散至肺内发展而来。根据结核杆菌侵入血流中的数量、次数、间隔时间和机体反应性的不同可分为急性(一次或短时间内多次大量结核分枝杆菌侵入血流)、亚急性和慢性(在较长时间内多次小量结核杆菌侵入血流)血行播散性肺结核。急性血行播散型肺结核多见于低龄儿，年长儿以亚急性或慢性血行播散型肺结核多见[13,14]。急性血行播散性肺结核的影像学可表现为双肺弥散均匀分布的粟粒影/结节影，病灶大小一致(径线1～4 mm)，密度相等，随机分布，无特定好发区域倾向，支气管血管束、小叶间隔、胸膜和叶间膜均有结节状增厚。小年龄患儿血行播散型肺结核结节较大，由于病灶周围反应明显，导致边缘模糊，病灶易于融合并伴肺门、纵隔淋巴结大及钙化。亚急性/慢性血行播散性肺结核影像学表现为两肺大小不一、密度不等、分布欠均匀的粟粒影或结节影。病灶新旧不一，渗出与增殖性改变相互混杂[14,15]。 先天性肺结核是在胚胎期感染胎盘的结核分枝杆菌经脐静脉进入胎儿体内或胎儿在宫内或分娩时通过吸入或吞入含有结核杆菌的羊水或产道分泌物而感染[16]，常于出生1个月内发病。先天性肺结核最常见的胸部影像学表现为弥散粟粒影或广泛分布的结节及斑片影，病灶可发生融合，可伴纵隔及肺门淋巴结增大[17]，部分患儿伴肝脏、脾脏的干酪样肉芽肿[15]。了解先天性肺结核的影像学特点，对于先天性肺结核的诊治及患儿预后有重要价值。加强对儿童血行播散性肺结核的影像学认识，减少漏诊、误诊，为临床正确施治提供重要参考信息。 3 儿童血行播散型肺结核的影像学鉴别诊断 对于怀疑血行播散型肺结核的患儿在进行影像学诊断及鉴别诊断时，需结合病史、发病年龄、肺内结节大小和发病部位等多方面信息，进行分析和鉴别。 对于婴幼儿，尤其是新生儿，影像学发现双肺多发结节时，需考虑慢性肉芽肿病、衣原体肺炎及先天性肺结核。慢性肉芽肿病是一种遗传性免疫缺陷疾病，是因吞噬细胞缺乏或吞噬功能障碍导致杀伤微生物受限所致，慢性肉芽肿病的影像学表现包括双肺野实变团片影，结节影，肉芽肿样结节通常径线较大且边缘不光整，大小不一致，此影像学表现较为特异，可与先天性肺结核进行区分。慢性肉芽肿病患儿出生时接种过卡介苗者，同侧腋下淋巴结出现增大，钙化概率较高。慢性肉芽肿病的致病菌各异，因此临床表现也不相同。细菌和诺卡尔菌感染通常会有发热，且红细胞沉降率及白细胞计数升高。曲霉菌、结核杆菌也是常见的致病菌，临床治疗后影像学随访可见影像学征象变化不明显，提示肉芽肿性炎性疾病[18]。新生儿衣原体肺炎主要为沙眼衣原体感染所致，可以是母婴垂直传播，也可以是飞沫传播，因此结节分布弥散无规律。临床以咳嗽为主，发热不明显。影像学表现为双肺过度充气，X线片表现为粟粒影大小及分布不均匀。CT扫描表现为网结影且可见小呼吸道的扩张及壁的增厚，分布以双肺野中外带分布为著，胸膜下可见小的楔形变，但肺门区无淋巴结增大[19]，这可与先天性肺结核鉴别，另外母亲孕期的结核病史，对于先天性肺结核的诊断和鉴别诊断具有重要价值。 对于大年龄组患儿，双肺结节影的鉴别诊断首先从结节影的发病部位考虑。肺结节的发病部位可分为4类，血管相关结节、呼吸道相关结节、淋巴管相关结节及混合型分布结节。 在儿童，血管源性来源的结节的鉴别诊断需要考虑肿瘤血行转移、隐球菌肺炎、血源性金黄色葡萄球菌肺炎及血行播散型肺曲霉菌病。肺转移瘤可见多发的大小不等的结节病灶沿肺动脉血管分支分布，病灶多见于肺野外带、胸膜下区，瘤灶边缘清晰光滑，短时间内复查，病灶形态变化不显著，结合患儿肿瘤病史，很容易做出判断[20]。隐球菌肺炎是一种亚急性或慢性的肺部真菌病，好发于免疫功能低下的儿童，尤其是应用皮质类固醇治疗者，也可发生于免疫功能发育不完善的健康儿童，临床症状多不典型。播散性隐球菌肺炎CT表现为双肺广泛分布径线1～2 mm大小的粟粒或多发弥散而境界不清的斑片阴影，可伴肺门纵隔淋巴结肿大，胸腔积液和钙化较少见。另外，隐球菌单独侵犯肺的较少，通常同时累及皮肤、肝、脾、骨骼、泌尿系统及淋巴结，可以协助诊断及鉴别诊断[21]。血源性金黄色葡萄球菌肺炎影像学表现为多发的结节灶位于肺野周边、胸膜下为著，结节大小可不一致，部分结节内有小空洞及浅小的气液平面，另外肺野内可同时出现肺大泡、包裹性脓气胸等病变[20]，这与结核结节的表现不同。血行播散型肺曲霉菌病主要发生在有严重免疫缺陷的患儿中，包括中性粒细胞减少患儿、移植患儿、危重症患儿、接受化疗和使用激素的患儿。血行播散型肺曲霉菌病影像学可表现为多发结节影，50%的结节内部密度减低，系梗死所致，结节周边可见晕征，随着疾病的进展，梗死的肺组织与邻近的肺组织脱离，形成空气新月征[20,22]。 与支气管关系密切的肺内多发结节病变主要考虑气管支气管结核、过敏性肺炎、巨细胞病毒肺炎、肺朗格罕组织细胞增生症等。气管支气管结核表现为支气管管壁不均匀增厚、管腔狭窄、走行扭曲，有时可见支气管内壁的不规则结节、点状或线状钙化灶，肺野外带的病变可表现为成簇状分布的'树芽'征、'玫瑰花瓣'征及小叶中心性结节，大部分患儿伴肺门及纵隔淋巴结肿大、钙化。气管支气管结核以呼吸道受累为主，邻近肺门的支气管壁增厚及周边肺野的树芽征表现较具有特征性，借此与血行播散型肺结核鉴别。过敏性肺炎主要表现为较为弥散的磨玻璃状影及小叶中央结节，中下肺野重，胸膜渗出及淋巴结肿大少见，临床患儿喘憋重，血中嗜酸性粒细胞增高，过敏性肺炎的诊断需要紧密结合环境暴露史，脱离变应原后，临床喘憋和影像学异常均较快恢复，有助于鉴别[21]。朗格罕组织细胞增生症累及肺组织的CT影像学表现形式多样，其中双肺弥散性分布的网织颗粒影或多发的结节影易与血行播散性肺结核混淆，但肺结核的粟粒影是以颗粒影较突出，网影少见；另外，朗格罕组织细胞增生症的肺结节为小叶中心型和细支气管周围结节型，通常也伴纵隔淋巴结肿大，但结节大小可不一致，其内可出现不规则的泡影，部分结节可演变成大小不等的有壁囊泡，有壁囊泡影是朗格罕组织细胞增生症累及肺组织的特征性表现，有助于与粟粒性肺结核鉴别[21]。巨细胞病毒肺炎常发生在病理性和生理性免疫低下人群，巨细胞病毒肺炎的影像学表现多为双肺发病，少数仅单肺受累，双肺透光度略不均匀增高，无明显马赛克灌注征象，双肺野网格影显著，广泛分布细颗粒影，径线通常<2 mm，并可见大小不等散在的磨玻璃影、云絮影及条片影。双肺支气管、胸膜、纵隔淋巴结无异常。特殊的发病人群及血、尿、痰CMV-DNA阳性或血CMV IgM阳性可提示诊断[23,24]。 与淋巴管相关的肺弥散性结节病变可见于肺淋巴管瘤病、肺霍奇金/非霍奇金淋巴瘤及部分肿瘤的淋巴道转移，如甲状腺癌肺转移、横纹肌肉瘤肺转移。发生在肺部的淋巴管异常增殖称为肺淋巴管瘤病，影像学表现为双肺支气管血管束周围的间隔增厚，小叶间隔增厚，叶间胸膜增厚及粟粒结节紧贴小叶间隔，纵隔内及肺门区软组织增厚，密度略低，可有磨玻璃影及胸腔积液。肺霍奇金/非霍奇金淋巴瘤可表现为肺内单发或多发结节及条片影，边缘呈毛刺样，结节内可见支气管充气征，偶可伴空洞形成。结节的毛刺样外观及结节内支气管充气征是肺淋巴瘤较为特异的影像学表现。肿瘤的淋巴道肺转移，如甲状腺癌及横纹肌肉瘤等，表现为支气管血管周围间质明显结节样及网格样间质增厚，分布不均匀，另外，小叶间隔、叶间胸膜增厚，且增厚的间隔、胸膜上可有不均匀结节影，这与血管源性粟粒结节不同[21]。 除了与上述各种炎症性、肿瘤性/样病变相鉴别，在儿童还需与特发性肺含铁血黄素沉着症及一些遗传代谢性疾病导致肺间质病变，如尼曼-匹克病等鉴别。特发性肺含铁血黄素沉着症是儿童期比较常见的肺间质病变，由于病因不明的肺泡内弥散性出血，肺泡腔及间隔内含大量红细胞及巨噬细胞，影像学通常表现弥散磨玻璃影或实变影，病变可局限，亦可弥散，对于长期慢性反复出血的患儿则可表现为两肺弥散分布的粟粒样病灶或粗网状结构，间质纤维增生加重，该病的影像学特点是间质病变重，结合患儿贫血及咳血病史，鉴别诊断不困难。尼曼-匹克病是一种常染色体隐性遗传性疾病，是先天性鞘磷脂酶缺陷，使鞘磷脂不能正常分解，蓄积于中枢神经系统，肝脏、肾脏、脾脏、肺脏及骨髓等组织，引起相应器官功能异常。肺部的病理表现是大量的尼曼-匹克细胞存在于肺泡及肺间质内。影像学表现为双肺弥散网结影，小叶间隔增厚，磨玻璃影，可见铺路石征，腹部层面可见增大的肝脏及脾脏，结合临床表现的身体发育障碍，肌张力减退及中枢神经系统退行性变，与其他肺内病变相鉴别。 4 儿童肺结核病影像学诊断的研究热点和趋势
王岩等[9]对734例临床确诊的肺结核患者进行回顾性研究，结果显示仅有159例(21.7%)得到了病原学检测确诊，考虑与儿童原发病灶排菌量少、患儿无痰或不会咳痰、痰标本收集困难等因素有关，同时儿童肺结核的影像学表现和临床表现均缺乏特异性，因此儿童结核病的诊断较为困难，误诊率高达50%。Sreeramareddy等[25]报道，因认识不足，很多结核高发国家，结核病的诊断时间延迟，中国结核病诊断的延迟时间为25～71 d。因此亟待加强对结核病影像学的认识，提高结核病的诊治效率。基于计算机技术的发展，2012年Lambin等[26]提出影像组学的概念。影像组学是将医学图像转换成可获取的高维数据，将提取的影像学高维数据与患儿相关病史资料进行整合，获取该种疾病的影像学诊断模型，协助疾病的诊断[27]。目前影像组学已广泛应用于脑肿瘤、前列腺癌、肾癌、乳腺癌、肺癌及直肠癌等肿瘤研究，但其在非肿瘤性病变的研究较少。Wang等[10]的研究显示，基于CT的预测诺谟图进行原发性进展性肺结核和社区获得性肺炎的鉴别诊断，具有一定的价值，为肺结核的诊断开辟了新的思路和方法。 |
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