危重症更新/2018 ARDS

危重症更新/2018 ARDS

翻译：朱雪梅

校对：朱桂军

重症行者翻译组

2018年ATS杂志发表的文章体现了急性肺损伤机制、临床ARDS和脓毒症相关领域以及非肺部疾患的危重症研究的活跃性和多样性。下面这篇《急性呼吸窘迫综合征和实验性肺损伤》文章着力于将基础机制原理转化到临床诊断和治疗中。

急性呼吸窘迫综合征和实验性肺损伤

  急性呼吸窘迫综合征（ARDS）已经在实验性肺损伤的临床前模型中得到研究，表现为广泛的肺泡毛细血管损伤，并且对正常肺泡功能造成严重损害。受损肺泡镜像显示为膜屏障损伤，肺泡充满富含蛋白质的水肿液和活化的炎性细胞。这种富含细胞因子、细胞碎片、蛋白酶和活性氧的环境导致了分子信号的变动。目前对ARDS主要是支持性治疗。正在进行的基础性和转化性研究旨在阐述“雪上加霜”式损伤形成的分子通路以便确定新的治疗方法。

实验方法

可靠和可复制的疾病模型是基础研究的核心。在实验性急性肺损伤小鼠模型中，安乐死和肺泡灌洗术会影响体外细胞计数和灌洗液蛋白水平等实验结果，但不影响肺组织学。在轻度损伤模型中，安乐死和灌洗术限制了检测肺损伤差异性的能力，从而证明了方法报告的透明性和精心设计的重要性。

人类远端气腔样本对ARDS的研究具有重要价值。为了确定呼吸机直列式湿热交换器（HME）中的液体是能否代表ARDS的远端气腔，人们从ARDS患者和静水压性水肿的对照组中采集样本。采用液相色谱-串联质谱法，HME中液体的蛋白质组成和生物标志物含量与深处气腔的液体样品非常一致(r2 = 0.849-0.951)。与对照组相比，ARDS患者的蛋白质组存在明显差异，支持将HME液作为一种有价值的采样源。

ARDS的严重程度和治疗注意事项由PaO2/FiO2 (P/F)来确定。在105例中度ARDS患者中，更严重低氧血症（P/F=101-149mmHg）的患者（与P/F=150-199mmHg）相比具有更高的峰压、PH、PaCO2、更重的肺、更多的异质性和更多的非充气肺组织和更大的肺可复张性。这项研究表明使用P/F=150 mmHg的临界值可能可以细分中度ARDS，但考虑到ARDS的异质性，仅用P/F确定治疗反应性可能是有限的。

病理生理

迄今为止，ARDS药物治疗的研究还没有成功。目前技术已经允许分析较大数据以确定新靶位。参加ARDS协作网（ARDSnet）液体和导管治疗试验（FACTT）的受试者中，有丝分裂原激活的单核苷酸多态性（SNP）蛋白激酶激酶激酶1（MAP3K1）与无机械通气时间减少和更强的炎症反应相关。对不同人群的研究也可以确定新靶位。在232名非裔美国ARDS患者和162名高风险对照组进行了全基因组的相关研究（。包含选择素P配体基因（编码P-选择素糖蛋白配体1（PSGL-1））内的非同义编码SNP（rs2228315）与ARDS易感性增加相关。在小鼠模型中，PSGL-1的抗体中和作用减弱了内毒素诱导的肺部炎症。另一个与ARDS发病机制有关的基因是由MYLK编码的肌球蛋白轻链激酶（nmMLCK）的非肌肉亚型参与了血管屏障的维护。hnRNPA1选择性剪接MYLK导致了促炎亚型nmMLCK2的增加，表现为血管屏障修复作用较差。

实验性急性肺损伤中许多先前确定的候选靶位仍在全面阐明特性中。细胞酶烟酰胺转移酶（NAMPT）就是这样一种候选靶位。分泌的eNAMPT（细胞外）与Toll样受体（TLR）-4结合，对肿瘤坏死因子（TNF）-α作出反应导致了内皮细胞凋亡减少（11）。另一个候选靶位是gasdermin-D（GSDMD），一种引起炎性细胞死亡或热解的细胞质蛋白。与NAMPT类似，在实验性急性肺损伤中导致内皮细胞损伤，并在脓毒症或炎性损伤中以微粒形式从单核细胞释放。这个模型为脓毒症的间接肺损伤提供了机制。

许多蛋白质有助于维持肺泡毛细血管屏障，并可作为保持屏障完整性的靶位。具有细胞-细胞链接作用的产促红细胞生成素的肝癌受体酪氨酸激酶A2（EphA2）及其配体（ephrinA1）可通过增加屏障通透性而导致肺损伤。在呼吸机相关肺损伤（VILI）小鼠模型中，EphA2拮抗剂对机械性肺损伤具有保护作用。SRY（Y染色体上的性别决定区域）相关的高迁移率组框（SOX）组F家族成员 ，SOX18，增加了参与维持内皮细胞屏障的紧密连接蛋白CLDN5的表达。SOX18基因导向的小鼠肺可预防内毒素诱导的肺损伤并保持着肺力学。尽管没有血管内皮细胞那样研究透彻，但肺泡上皮对屏障功能有很大作用。免疫荧光染色显示，上皮性糖球富含肝素和硫酸软骨素；硫酸肝素对防止跨膜蛋白渗漏具有重要作用。

损伤相关分子模式（DAMP），含非细胞线粒体DNA（cf-mtDNA）的CpG在危重患者中升高，并与发病率和死亡率增加有关。在基础条件下和全身感染后，CpG-DNA通过Toll样受体9（TLR9）与红细胞（RBC）结合，清除CpG DNA并减少肺损伤。这些发现为着力于自然稳态过程的新疗法提供了一种新方法，并提示了在治疗危重疾病时红细胞发挥的作用。

人肺损伤和肺保护机制

在预先设计的LIPS-A副亚组研究——阿司匹林预防ARDS的试验中，从397名随机分为阿司匹林组和安慰剂组的高危患者中收集脂质介质、血浆血栓烷B2、阿司匹林触发脂蛋白A4（ATL）和外周血白细胞。基线的外周血单核细胞计数、单核细胞血小板聚集和血浆ATL水平与ARDS的发生有关。阿司匹林也有降低ARDS发病率的趋势。虽然结论受到ARDS低发病率（9.0%）的限制，但这些发现提示阿司匹林具有预防作用。

在一项试点研究中，重度钝性创伤后，在ICU入院和48小时时，吸烟状态与肺部细菌群落组成有关。ARDS仅与48小时的肺细菌群落组成相关，与ICU入院时吸烟者中相对丰富的细菌群落相关，表明吸烟相关的微生物群的变化可能与严重创伤后ARDS的发展相关。

ARDS的机械通气策略可能导致肺损伤。ARDS研究中的一个挑战是肺部损伤的异质性。在博莱霉素肺损伤模型中，肺结构的体视学模型显示了肺泡单位的异质性与损伤的相关性。受损的肺泡需要更高的压力才能打开，一些肺单位不管压力如何仍然会塌陷，这与ARDS患者的影像学异质性相似。此外，未损伤的肺可能因非均匀通气容易形成VILI。在一项通过计算机断层扫描评估绵羊机械通气的研究中，通气和应变的空间异质性仅在仰卧时的肺中增加。仰卧位与24小时俯卧位相比，与更高的应变和肺不张相关，尽管绝对应变低于被认为的整体肺损伤。俯卧位增加了肺膨胀的同质性，并且无PEEP导致的过度扩张。

优化机械通气时的PEEP有助于预防肺过度扩张和气压伤。食道测压法被提出是一种选择最佳PEEP的方法。在实验性肺损伤的猪和人尸体中，食管压力（Pes）准确反映了与食管球囊相邻的依赖性、中肺区域的局部胸膜压力（Ppl）。对于非依赖性肺区域，根据弹性比计算的吸气跨肺压（Ptp）与局部Ptp相一致。尽管这些发现支持使用食管测压法来减少非重力依赖区域的肺不张，但最近发表的二期EPVent 2临床试验显示，与经验性的PEEP-FiO2策略相比，Pes指导下PEEP滴定法未能降低中重度ARDS患者的病死率或呼吸机依赖性。这项严格的临床试验可能会降低未来寻求Ptp指导滴定PEEP的热情。

通气不足也可能导致肺损伤。机械通气大鼠，随机分为接受持续3cmH2O PEEP（对照组）通气，或者PEEP 从3cm H2O逐渐增加到11cm H2O，随后突然放气到零PEEP的通气，发现了以急性左心室失代偿、肺动脉压升高、水肿和随之而来的内皮细胞损伤为特征的通气不足性肺损伤。这种新型肺损伤的描述呼吁进一步的研究，以充分解释快速肺萎陷时的机制、病理后果和潜在的临床相关性。

临床前模型中的潜在治疗措施

ARDS的临床前治疗模型注重恢复正常生理和减轻肺泡损伤。三倍体motif家族蛋白72（TRIM72），一种已知功能的膜修复蛋白，最初被认识是用于骨骼肌的修复。在VILI小鼠模型中，吸入TRIM72可增强肺上皮的修复功能，并在损伤前保护肺免受VILI损伤。早产儿的机械通气和氧供可导致支气管肺发育不良（BPD）。BPD的特点是肺泡上皮和血管内皮细胞发育受损。Elafin，一种弹力蛋白特异性蛋白酶抑制剂，保存磷酸化表皮生长因子受体（pEFGR）和Kruppel样因子4（Klf4）信号传导，这是肺上皮细胞的一种促生存途径。Elafin对弹性蛋白酶的抑制作用可能与成人ARDS时对抗肺泡毛细血管屏障功能障碍相关。

脓毒症和ARDS表现出严重的细胞因子失调，表现为最初的炎症瀑布式爆发和随之而来的免疫抑制。尽管已经试验了许多抗炎疗法，恒河猴的防御素（RTD）-1是一种独特的18氨基酸肽，它显示了抗炎和抗菌的特性。在内毒素诱导的ARDS小鼠模型中，RTD-1在治疗前和治疗后都具有保护作用。在最初的炎症阶段之后，患者发生脓毒症后继发性下呼吸道感染的风险更高，这被认为是因“免疫性麻痹”引起的。在一个两次打击脓毒症ARDS模型中，给予I型干扰素（IFN-β）可恢复先天免疫应答，改善病死率。但是，转化到人类来说可能很困难。IFN-β治疗可能使急性期的实验性肺损伤恶化，在最近完成的临床试验（NCT02622724）中，IFN-β-1a未能降低ARDS患者的病死率或增加无机械通气时间。

在最近的全球性事件中，直接吸入毒素（如氯）引起ARDS的研究是一个重要的研究领域。最近一项评估氯气暴露大鼠给予氧供给的研究显示存活率显著增加，但这些存活大鼠显示出了更重的肺损伤。这是否代表了由补充氧气引起的真实发病率还是幸存者偏倚尚不清楚，也引出了在其他形式的ARDS中氧供给的一些问题。

俯卧位、肌松和ECMO在人ARDS中的治疗作用

虽然俯卧位提高了ARDS患者的生存率，但ARDS患者俯卧位明确的有益机制与死亡率降低之间的因果关系尚不清楚。利用盐酸在大鼠和猪中诱导肺损伤的前瞻性研究，通过最小化“不稳定的”肺膨胀（部分通气，大潮气量波动，表明局部应变增加）来检查俯卧位是否减少肺损伤。研究结果表明，早期肺损伤的放射学进展在俯卧位时得到限制，并有证据表明不稳定的肺通气减少。

神经肌肉阻滞可消除患者与呼吸机之间的相互作用，减少VILI。在回顾性研究中，接受顺阿曲库铵与维库溴铵治疗的患者死亡率或住院天数没有显著差异。然而，顺阿曲库铵与更少的呼吸机使用（-1.01 d；p=0.005）和更少的ICU时间（-0.98 d；p=0.028）相关。虽然观察到的效果并不明显，但本研究的结果支持顺阿曲库铵是ARDS患者的首选肌松药。

最近对严重ARDS（EOLIA）的体外膜肺（ECMO）试验表明，不能确定ECMO的益处。在一项回顾性多中心研究中，203例ECMO治疗的严重ARDS患者的6个月生存率为30%。血液系统恶性肿瘤患者的预后较差，而新近诊断（<30d）免疫缺陷患者的6个月死亡率较低（OR=0.32，p=0.002）。血小板计数降低、PCO2升高、年龄和驱动压是ECMO前6个月病死率的独立预测因素。这项研究明确呼吁对包括ECMO在内的重症医学采用个体化治疗策略。

脓毒症

脓毒症的生理学、诊断和治疗是积极的研究领域。为了评估脓毒症相关的脑功能障碍是否与无菌炎症介质或细菌移位到中枢神经系统有关，在小鼠模型中，肠道相关的细菌被证明可以传播到脓毒症小鼠的大脑。利用人脑库标本证实了细菌在脓毒症脑功能障碍中的作用，因为死于脓毒症患者的脑标本中的微生物群落与死于非脓毒症患者的不同。

识别脓毒症患者或不良预后风险的工具仍然是研究的重点。将8个中心447名患者的多标记基因表达序列分析（脓毒症实验室宿主反应）与回顾性专家组诊断进行比较，脓毒症实验室宿主反应可从非感染性全身炎症中识别出脓毒症（AUROC 0.82-0.89，取决于临床诊断的可信度），并优于SIRS指标和降钙素原水平。临床实用性可能会因延时效应和肺炎患者反应较差而受到制约。

规模较小的医院收治脓毒症患者的预后较差；采用Vizient管理数据库研究该风险是否延伸至免疫抑制患者中。免疫抑制性脓毒症患者病例量最低的医院的医院死亡率最高（OR，1.38；95%CI，1.27-1.5），与一般脓毒症人群中的观察结果一致。

对于感染性休克早期的常规初始液体复苏仍有争议。为了研究早期液体复苏的影响，采用40 ml/kg生理盐水对内毒素诱导的高动力休克绵羊抗炎细胞因子和血流动力学参数进行了测定，生理盐水复苏组动物需要更多的去甲肾上腺素（335 ng/ml[95%CI:256-382] vs 233 ng/ml[95%CI:144-292]；p=0.04），并且心房钠尿肽释放和糖球糖胺聚糖透明质酸脱落增加。这些危害的发现增加了人们对正在进行的CLOVERS（脓毒症早期复苏：开放晶体液或血管加压素）研究的兴趣。

间充质干（间质）细胞（MSCs）可能改变脓毒症的病理生理学，并可能改变预后。为了检验脓毒性休克中骨髓间充质干细胞的安全性和耐受性，患者在入ICU后24小时内随机接受单次剂量为0.3、1.0或3.0×106/kg的骨髓间充质干细胞。干预组和对照组无严重不良事件或细胞因子差异，新鲜培育的MSC在研究剂量下似乎是安全的。最近的另一项2期试验证明了10.0×106 MSC/kg给药的安全性，为今后评价最佳MSC给药剂量和临床疗效研究提供了鼓舞。

2014年4月1日至2016年6月30日，来自纽约185家医院的数据（根据2013年提高脓毒症识别的倡议）评估了3小时和6小时集束化治疗的依从性和脓毒症患者的相关结局。集束化治疗依从性增加，风险调整后病死率降低（28.8%至24.4%，P<0.001）；因果关系尚不明确，因为这些观察未对疾病严重度和治疗中其他可选择的变量进行控制。

人们越来越认识到健康体系因素会影响脓毒症的治疗。一项研究评估了ICU规模紧张对成人急诊科无需生命支持的脓毒症患者分诊决策（到ICUvs到病房）的影响。在调整后的分析中，仅ICU占用率与分诊策略独立相关。每增加10%的ICU占用率，ICU的入住率就相应降低13%；对于住院到病房的患者，入院时ICU的占用率与医院病死率的增加相关（比值比为1.61；95%CI:1.21-2.14）。尽管医疗质量的最终目标是医学所特有的，其他行业在占用率和紧张性方面也面临着类似的挑战。对361名社区脓毒症患者送至同一教学性急诊室的回顾性研究显示，较之经由具备基本生命支持（BLS）的救护车或者非救护车送达的患者，经由具备高级生命支持（ALS）的救护车送达的患者与缩短的抗生素启用时间相关（ALS vs步入式: 提早43分钟，p=0.033; ALS vs BLS: 提早39分钟,p=0.046）。这项观察质疑，与急诊室医生的快速评估相比，对BLS提供者和社区进行充分的脓毒症宣教，能否缩短抗生素使用时间。

应对死亡和慢性危重病

几项研究调查了死亡和慢性危重病的心理状态。在对多中心随机对照试验的306名受试者的二次分析中，30%的受试者在纳入研究后90天内证实患有PTSD。在住院第10天时，受试者焦虑、抑郁和患者治疗无反应与90天受试者PTSD独立相关。法国一项28个ICU的多中心研究评估了器官捐献过程对悲伤的影响。与捐赠者亲属相比，非捐赠者亲属对沟通（27%对10%；P=0.021）、对捐赠请求的震惊感（65%对19%；P<0.0001）和对捐赠决定的挣扎感（53%对27%；P=0.017）更为不满。理解脑死亡与悲伤减轻相关（46.1%对75%；p=0.026），然而，在捐赠者和非捐赠者的亲属之间，悲伤没有明显区别。

以改善临终关怀为中心的项目或工具可能会影响利益相关者的体验。一项采集纽约州151家医院超过100万名ICU患者数据的回顾性分析发现，在患者入院时所在的医院开展姑息治疗计划，出院时临终关怀的几率增加46%(未经调整比例:1.7% vs 1.4%)独立相关，但住院患者资源使用或医院死亡率方面没有显著影响。这项工作迫使我们考虑如何提供有效的和有影响力的姑息治疗。

为了解决这些问题，我们评估了基于网络的综合姑息治疗计划来改善提供者与家庭之间的沟通。使用该工具后，未满足的姑息治疗需求减少，姑息治疗提供的更快，住院时间更短（20.5（SD，9.1）vs.22.3（SD，16.0）d），ICU后的临终关怀增加（36%对20%）。另一个研究（74）发现，技能培训计划不能改善所有ICU幸存者3个月时的心理压力；然而，它在高危患者中是有效的，这些患者的基线压力较高或机械通气时间大于7天。这和护士主导干预的POPPI研究一致，这些干预对减少患者自报告创伤后应激障碍症状无效，PARTNER的随机试验发现家庭支持干预对心理负担改善没有作用，未来的结构化沟通和心理支持研究应确定患者和家庭谁最有可能获益。

ICU临床医师经常照顾垂死的病人。结构化访谈（n=100）显示，死亡质量的感知（OR 3.08；95%CI，1.75，7.25）、尊严丧失（OR，2.95；95%CI，1.19，7.29）和患者痛苦（OR，2.34；CI，1.03，5.29）与护士情感障碍有关；然而，患者症状和干预措施（心脏复苏或姑息治疗咨询）并非如此。死亡过程中的情感和存在感是最令人痛苦的，因此护理赋权和弹性护理可以减轻护士痛苦。一项对18名重症医师进行的定性研究，旨在了解如何处理临终护理与患者代理人之间的冲突。一种常用的技巧是背诵一篇关于疾病轨迹的叙述，最后以医生提出的治疗计划作为结尾。随着时间的推移，医生们对劝说的使用也在发生变化，而且方式也在不断演变。

危险分层

危重病人的风险分层通常用于预后预测。已有的风险评分的有效性通常很低，特别是在资源不足的环境中。肯尼亚一项对一家公共国家转诊机构6张病床ICU的450名患者的回顾性研究发现，30天死亡率为57.3%，而MPM0-II预测病死率仅为21.4%（AUROC 0.78，但校准不佳）；MPM0-II系统性地低估了病死率，在非危重患者中的使用更加欠佳，提倡针对资源有限的环境制定疾病严重程度的指标。

几个小组开发了新的工具来帮助进行风险分层。建立机器人学习模型，并对其进行了验证，以预测ICU再入院的风险。衍生的风险评分是中等准确的（验证AUROC:0.71，95%CI：0.70-0.72），可以整合到现有的电子健康记录中。在临床实践中使用是否可以预防ICU再入院与不必要地延迟ICU出院尚需进一步研究。对426名成人ICU患者的两个随机对照试验数据进行的二次分析得出了紧急气管插管期间低氧血症的“危险”评分。年龄、操作经验、患者种族、插管指征、诱导时氧饱和度和体重指数被确定为严重低氧血症的预测因子（AUROC 0.71（95%CI：0.65-0.78））。尽管这项研究采用了严格的方法，但目前的评分仍缺乏外部验证。为了评估血液恶性肿瘤和呼吸衰竭患者的肺孢子虫肺炎（PjP）风险，建立了多变量预测模型（开发队列：1092例；验证队列：238例）。淋巴增生性疾病，无抗PjP预防，从呼吸系统症状出现到入住ICU的天数超过3天，以及无放射学表现与较高的PjP感染风险相关；年龄大于50岁，休克或胸腔积液的存在使PjP的可能性降低。评分<3分在临床应用中有很好的阴性预测价值（97.9%）。

医疗转变

患者和系统因素都可能影响医疗转变。一项前瞻性队列研究在754名入住ICU的老年人（年龄大于70岁）中确定了ICU前认知状态在长期结局中的作用。任何认知障碍（Mini-mental status examination，MMSE）评分<28）与ICU后残疾增加相关，经多变量分析，中度认知障碍（MMSE<25）与出院后的疗养院安置独立相关（RR，1.19；95%CI，1.04-1.36）。认知障碍与6个月病死率无关。

一项对14名护理人员和19名患者的定性研究调查了可能优化过渡到以家庭为基础的机械通气的可改良流程。家庭MV的优化流程使得患者接受MV的同时健康状况有所改善，在家庭化转型前获得知识和技能，获得社会支持，提前做好家庭准备；障碍包括：与卫生专业人员在家用呼吸机可行性方面的冲突、缺乏培训和缺乏熟练的家庭支持。通过电话、外展服务和进一步培训提供专业支持，将改善患者在家用呼吸机方面的体验。

机械通气

提供者实践的多样性

为了探索MV撤机流程，对6个区域ICU成员进行了调查。在1144名受访者中，自发呼吸试验（SBT）、SBT技术、呼吸机模式、书面协议、无创通气的使用以及参与撤机中的个人因素的筛查频次存在地理差异。SBT最常在压力支持和呼气末正压支持（范围56.5%-72.3%）下进行；在印度（59.5%）和欧洲（45.9%）最常使用T形管。对医疗保险、按服务收费数据（11268名患者，345名医生）的分析发现，MV患者的30天死亡率与提供者的个体差异相关（或0.72-1.64，中位数0.99；IQR=0.92-1.09）。无论是多年的实践，还是每年的机械通气患者的数量都没有改变这种差异。然而，当多个提供者和护理流程有助于患者护理时，将结果归因于一个具体的医生具有挑战性。

吸气性肌肉损伤和PEEP

为了检验MV引起的膈肌萎缩和MV延迟之间的关系，每日超声测量膈肌增厚率。41%的患者（中位数为第4天）出现厚度减小（>10%，膈肌萎缩），并且与每日相对低的无MV可能性相关（调整后的危险比0.69；95%CI:0.54-0.87；每减小10%）以及延长的ICU住院时间有关。厚度增加（与过度用力有关）也可预测MV延长，最初3天内平静呼吸时相似的增厚率的患者MV持续时间最短。这些研究的发现支持将膈肌保护策略整合到临床治疗方案中。一项对重症患者和大鼠的研究，评估了MV伴呼气末正压（PEEP）对膈肌功能障碍的影响（92）。PEEP导致近端膈肌运动，肌纤维长度减少，随后出现纵向萎缩（通过Titin的弹性调节，一种巨大的肌聚体蛋白）。由于纵向和横向的肌萎缩可能导致SBT失败，因此在停止MV前逐渐降低PEEP可减轻MV撤机间的不良临床事件。

为了确定依赖性肺损伤是否因自主呼吸努力而增加，在肌松和非肌松的严重ARDS（兔子、猪）动物模型和11例患者中比较了局部肺损伤的情况。

更大的呼吸努力（与肌肉麻痹相比）导致了依赖性区域肺组织局部过度拉伸、更大的潮气复张以及肺损伤增加。呼吸努力依赖性肺损伤可以通过高PEEP而减少，后者通过更均匀地分布胸膜压力和降低自主呼吸的努力，这表明可复张肺患者采用较高PEEP可作为一种合理的替代肌松方案的方法，从而限制过强、过多自主呼吸时的局部区域。

系统回顾和荟萃分析评价了吸气相肌肉训练（IMT；即吸气阈值负荷和流速阻力负荷）在危重病中的作用，发现这是可行的，且耐受性良好，并与最大吸气和呼气压力显著增加相关。IMT还与缩短的MV时间相关（合并平均差3.2d；95%CI 0.6-7.5.8d；I2=95%）。临床医师可考虑对撤机困难患者应用IMT以提高膈肌力量。

普通的和非肺重症监护

住院期间心脏骤停仍然是危重病的一种高致死性并发症。急性右心室功能不全和肺动脉高压已被很好地阐释，这可能与低的自主循环恢复率相关。在一个室颤诱导的猪脓毒症休克模型中，研究了血流动力学导向的CPR过程中吸入一氧化氮（iNO，80 ppm）时这些生理异常的影响。接受iNO治疗的10只动物存活至45分钟，而仅接受CPR治疗的动物存活率为27%（p<0.001）。在心肺复苏2分钟和10分钟时，iNO组的平均冠状动脉灌注压明显改善。短期结果的改善需要验证和延长长期生存率；然而，iNO应用的潜在好处在于CRP过程中较少使用血管加压素，而高剂量的血管加压素与更差的神经结局相关。

REDUCE和MIND-USA研究质疑了多巴胺能途径在ICU谵妄演变中的作用。为了评估小剂量非夜间右美托咪定（DEX；α-2受体激动剂）在预防ICU谵妄中的作用，双中心双盲随机对照试验（DEX0.2μg/kg/h，滴定0.1μg/kg/h到最大值为0.7μg/kg/h，安慰剂做对照）纳入了100例无谵妄的重症成人患者。DEX组患者发生ICU谵妄的可能性较小（80%无谵妄vs.安慰剂组54%，RR=0.44；95%CI:0.23-0.82），有更多的非谵妄和非昏迷ICU天数，更少的严重疼痛，接受了更低剂量的其他镇静剂，并且更少的深度镇静。这些有效普遍性的发现对“相当大比例的ICU患者迅速发展为谵妄”这一人群中开展DEX的未来研究提供了依据。

在对AKIKI（肾损伤人工肾应用）试验（法国31个ICU对需要MV和/或儿茶酚胺输注的患者进行RRT时机的随机对照研究）的事后分析中，研究了肾替代治疗时机和疾病严重程度分层与临床预后之间的关系。与60天生存率无统计学差异的初步结果一致，利用SAPS 3评分、SOFA评分以及是否存在脓毒症或ARDS对结局进行分层，未能发现早期与延迟的RRT之间的差异。脓毒症休克（校正后的肾恢复HR:1.90（1.41-2.58）；P<0.001）或者ARDS（1.7（1.1-2.5）；P=0.009）患者延迟的RRT策略使肾功能恢复时间明显提早，证明了对RRT采用“等等-看看”的方法是合理的。

为了探讨持续性损伤性贫血的发病机制，我们将17例接受创伤性髋或股骨骨折手术固定的患者的骨髓与22例选择性髋部修复患者和8例健康对照者的骨髓进行了比较(104)。与健康对照组和选择性髋部骨折患者相比，创伤患者的红系祖细胞生长降低；创伤患者的转铁蛋白受体表达低于选择性髋部骨折患者。两组间骨髓促红细胞生成素和促红细胞生成素受体表达相似。作者提出了“神经内分泌激活和全身炎症传播铁调节障碍，造血祖细胞动员至受损组织处，以及抑制红系祖细胞生长”的反应来解释持续性贫血，并提出了维生素D在调节肝杀菌肽和促炎分子表达中的作用。

中东呼吸综合征（MES）是一种冠状病毒病，发病率和死亡率都很高。在14个沙特阿拉伯国家ICU的回顾性研究中，309名MERS患者中151名患者接受了皮质类固醇。那些接受皮质类固醇的人更有可能接受有创性MV（93.4%vs.

76.6%；p<0.0001）以及90天内死亡（74.2%对57.6%；p=0.002）。校正基线和时变因素后，皮质类固醇与90天死亡率无关，但与延迟的MERS RNA清除相关。这一发现与先前有关糖皮质激素在其他冠状病毒感染（如严重急性呼吸综合征）中有害的文献相一致。

在插管的重症患者中，声门下间隙迅速被潜在病原体占据。对24例插管患者的声门下分泌物进行分析，发现大量中性粒细胞聚集、MUC5B粘蛋白分泌过多、粘液分泌过多、微生物多样性降低，以及已知的呼吸道致病菌富集（如假单胞菌、肠球菌），呼吁在气管插管患者中肺部感染进展时对声门下腔进行关注。

结论

ATS期刊上广泛的危重病相关的文章强调了将高度新颖的机制论观点转化为有效的以患者为中心的疗法的普遍挑战性。对于ARDS、呼吸衰竭、脓毒症和其他非肺部疾患的重症领域的基础和临床研究人员来说，推导和验证生物学上的疾病定义和与内在表型相关的高精度生物标志物以预测结局和治疗的重要性应始终作为优先事项。