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6月16日，美国FDA又批准了K药一个全瘤种适应症，K药单药可以用于高肿瘤突变负荷（高TMB）的成人或儿童不可切除或转移性实体瘤后线治疗。就是说只要是晚期实体瘤，经过FoundationOneCDx检测确定≥10个突变/兆碱基（mut / Mb），先前的治疗无效，目前又无合适的疗法即可接受K药治疗。那肺癌也符合这个K药新的适应症吗？以后K药治疗还需要检测PD-L1吗？今天我们就来了解TMB与肺癌的免疫治疗。 肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB）是用来反映肿瘤细胞中总的基因突变程度的一个指标，通常以每兆碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数来衡量，以mut / Mb作为单位。 通常TMB越高，肿瘤细胞与正常细胞差异越大，能被免疫系统识别出的新抗原就越多，免疫治疗效果就可能越好。 其实先前FDA批准的K药首个全瘤种适应症也是与TMB相关的，该适应症要求患者具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR），而MSI-H或dMMR的肿瘤与高TMB是相关的。这次FDA批准的新适应症则直接针对高TMB，那么TMB怎样检测？ TMB是二代测序（NGS）技术的衍生物，测算TMB通常有两种方式，一种是通过全外显子测序，一种通过基因Panel（基因组）的方式，就是对一组预先选定的与癌症相关基因进行测序。 商业基因检测公司大多是通过基因Panel的方式进行TMB测算。这里就要注意，每家公司选择的Panel不一样，TMB高、中、低的截取值也不一样，所以不同公司的TMB测算结果难以统一。因此FDA同时也批准了FoundationOneCDx作为K药的伴随诊断技术测算TMB，FoundationOneCDx也是一种基于Panel的NGS检测技术，可检测324个基因。FoundationOneCDx只能从肿瘤组织标本中分离的DNA测算TMB，不能通过血液ctDNA测算TMB。 FDA是基于KEYNOTE-158研究的回顾性分析结果批准K药用于高TMB实体瘤后线治疗，KEYNOTE-158研究回顾性分析纳入102例高TMB实体瘤患者，其中包括34例小细胞肺癌患者，这34例小细胞肺癌患者就是回顾性分析中的全部肺癌患者了，这些高TMB的小细胞肺癌患者接受K药单药治疗的客观缓解率达29%，缓解持续时间范围为4.1个月至超过32.5个月。 其实FDA先前已经批准K药单药用于小细胞肺癌三线治疗，对于未经筛选的小细胞肺癌患者，K药单药的客观缓解率为19.3%，56%的的缓解患者持续缓解超18个月。 KEYNOTE-158研究回顾性分析结果显示高TMB小细胞肺癌患者K药单药治疗的客观缓解率更高，因此TMB可以更精准筛选出K药获益的小细胞肺癌患者。 由于我国小细胞肺癌一线免疫治疗获批不久，因此应用并不普遍，因此K药用于高TMB小细胞肺癌患者的后线治疗很有现实意义，小细胞肺癌患者进行TMB检测更有利于精准治疗。 图一 不同瘤种高TMB患者单药K药治疗的客观缓解率和持续缓解时间，红框为小细胞肺癌 KEYNOTE-158研究的回顾性分析并没有纳入非小细胞肺癌患者，那么高TMB非小细胞肺癌免疫治疗效果如何呢？ 对于单药免疫治疗而言，高TMB非小细胞肺癌总生存获益更大，而对于K药联合化疗，TMB高低不影响患者的总生存获益。 图二 不同瘤种高TMB患者单纯免疫治疗总生存获益，红框为非小细胞肺癌 从临床实践的角度看，EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌一、二线免疫治疗依据PD-L1表达高低可选择合适的免疫治疗方案，而越早应用免疫治疗获益越大，此外PD-L1检测与TMB检测相比技术简易，费用低廉，因此在这一人群中后线接受单药K药治疗的机会不大。 当然如果后线治疗的患者是高TMB而之前的确没接受过免疫治疗，那免疫治疗是很好的选择，具体来说PD-L1阳性可选K药，而O药则无需考虑PD-L1表达。 较有机会在后线接受K药免疫治疗的是EGFR/ALK阳性非小细胞肺癌患者，但高TMB的EGFR/ALK阳性患者免疫治疗获益如何缺乏直接证据。 一项回顾性研究显示EGFR L858R突变接受免疫治疗的获益大于19del突变，而L858R突变的中位TMB显著高于19del突变，这提示TMB高低有可能影响EGFR突变患者免疫治疗疗效。 图三 EGFR L858R突变接受免疫治疗的客观缓解率和总生存期与EGFR野生型（WT）无统计学差异，优于EGFR 19del突变 图四 L858R突变的中位TMB在各EGFR突变亚型中处于较高水平，但L858R与19del的吸烟程度没有统计学差异，吸烟似乎不影响EGFR L858R和19del突变患者的TMB水平 不过这项研究毕竟是回顾性，而且免疫治疗疗效分析与TMB分析是通过两个不同的队列进行的，因此TMB对EGFR突变免疫治疗疗效的影响依然缺乏直接而明确的证据。 从临床实践的角度，EGFR/ALK阳性人群靶向治疗失败后依然推荐化疗，如果接受免疫治疗应考虑与化疗联合。只有当患者无法耐受化疗，也无其他合适的疗法时，高TMB可以作为应用免疫治疗考虑因素。 FDA近年批准了不少全瘤种疗法，但是很多证据其实不是特别充分，比如高TMB实体瘤单药K药治疗，仅仅34例小细胞肺癌患者的数据能否代表所有的肺癌类型呢？ 当然FDA也明确是后线治疗，属于一种“没办法的办法“，所以我们应该严格把握适应症，不能因为”全瘤种“就轻易让高TMB患者在有合适疗法的情况下接受单药K药治疗，以勉损害患者的获益。 参考资料： 1、FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors https://www./drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors 2、Shweta Srivastava and Anil Sharma Could TMB be a Predictor of Immunotherapy Response in NSCLC? https:///resources/2019/12/12/could-tmb-be-a-predictor-of-immunotherapy-response-in-nsclc/ 3、Two exploratory analysis of the relationship between tissue tumour mutational burden and pembrolizumab efficacy provided conflicting findings https://www./oncology-news/tTMB-Is-Not-Established-as-a-Marker-for-Pembrolizumab-Efficacy-in-NSCLC 4、K Hastings et al. EGFR mutation subtypes and response to immune checkpoint blockade treatment in non-small-cell lung cancer. https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC6683857/ 5、中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗 专家共识（2019年版） |
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