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近日，吴一龙教授 在8月初举办的CTONG年会上解读了中国基石药业PDL1单抗CS1001治疗3期不可切除NSCLC的临床试验，国内3期肺癌全新治疗时代即将开启。其实早在2018年，PACIFIC研究已率先在3期肺癌公布了阳性结果，不过CS1001在研究设计上与PACIFIC有不同之处，更多考虑了中国患者的综合因素，下文一起看看。 为何免疫介入对3期肺癌如此重要？难道III期肺癌就没有其他治疗方案了吗？ 根据I、II、III、IV的非小细胞肺癌（NSCLC）分期（按肿瘤大小、淋巴结大小和远处转移分期），其实治疗方案大不相同。I和II期基本可以用手术根治，而IV期丧失手术机会，多用内科全身治疗（化疗/靶向/免疫）。III期是夹在早期和晚期之间，正是可手术和不可手术的边界，非常尴尬，其中IIIAN2、IIIB、IIIC期基本丧失手术机会的患者，目前国外多用同步放化疗，而国内多用序贯放化疗。然而III期肺癌患者的生存预后并不佳，2年OS（总生存期）率为24%-55%，比分期往前一个的IIB期患者明显低了许多（72%），并且两者的5年OS率差距更大。 
针对这些难治性的患者，PACIFIC研究为鼻祖开创了PDL1单抗巩固治疗的方案，成功大幅度延长了患者的生存。就拿IIIA期的患者来说，2年OS率为55%，而用了I药后3年OS率还能维持在57%以上，优势显著，更不用论IIIB和IIIC期患者。 基于此，国产PDL1单抗也进行了III期肺癌的探索，并且融进中国患者特色，下面来介绍中国之光。 前期数据初露锋芒，国产CS1001跟上国际步伐，开启局晚期肺癌的探索之路 CS1001是基石药业研发的PDL1单抗，在前期1期计量探索和扩展研究中，初步展现了有效性和安全性。该研究中，截至2018年11月30日，共有29例实体瘤和淋巴瘤患者入组1a期研究，中位治疗时间为126天，ORR（客观有效率）为24%，7例患者达到部分缓解（PR），整体响应率为24%（6名患者仍在治疗中）。 2018年年底，基石药业开启了局部晚期不可手术切除（临床判断为3期）NSCLC的随机双盲对照3期临床试验，在患者进行放化疗达到病情稳定后接受CS1001巩固治疗，名为GEMSTONE-301研究。这项研究在设计上拥有更加“中国化”的3个特点： ① 研究纳入了在中国更多见的序贯放化疗患者。既往的PACIFIC研究只接受进行同步放化疗的患者，但临床实践中III期不可切除NSCLC患者接受同步放化疗的比例仅30%～40%，60%的患者实际上未接受同步放化疗，而序贯放化疗在体能相对更差一些的中国人群中较常用。因此，CS1001研究除了纳入同步放化疗患者外，也纳入序贯放化疗患者，评估的人群更广，更符合中国临床真实情况。 ② 排除了EGFR/ALK突变。中国NSCLC患者的EGFR/ALK突变率明显比欧美更高。由于免疫治疗对EGFR/ALK突变患者疗效有争议，为了保证试验人群的一致性，CS1001研究明确将EGFR/ALK患者排除在外。 ③ 以TMB作为免疫预测标志物。GEMSTONE-301研究重点突出了TMB而不是PD-L1, 主要是因为该研究纳入的患者接受了放疗和化疗。基于放疗的主要作用机理，其在杀伤癌细胞后会暴露出更多的肿瘤新抗原，这些新抗原与PD-L1没关系，而与TMB有关系，因为产生的肿瘤新抗原越多，TMB就越高。因此研究设计上将TMB作为分层指标。此外，该前瞻性研究结果也将为TMB能否作为生物标志物这个目前争议较大的疑问给出答案。 如此贴心、周到的研究设计考虑，想必日后CS1001能为中国III期患者带来新选择。非常有幸的是，我司成功对接了基石药业的GEMSTONE-301试验：CS1001作为巩固治疗在同步/序贯放化疗后未进展的、局部晚期/不可切除（III期）的非小细胞肺癌患者中的随机双盲的III期研究。有意免费报名的3期NSCLC患者，欢迎在文末扫码进群报名。 在期待CS1001试验结果带来惊喜的同时，我们先回味一下PACIFIC研究中免疫治疗如何给3期局晚期NSCLC患者带来革命性突破。 PACIFIC长生存结果在2019ASCO公布：超过57%三期肺癌患者活过了3年！ PACIFIC研究是全球首个PDL1单抗在III期肺癌取得阳性结果的研究，成功打破III期肺癌的治疗困境。该研究分析了III期不可手术切除的局晚期NSCLC患者，在同步放化疗后使用I药（Imfinzi，durvalumab）巩固治疗一年的疗效。今年ASCO会议展示了3年的OS更新。I药组的中位OS明显比安慰剂组更长，为NR（未达到）vs 29.1m。两组3年OS率分别为I药57% vs 安慰剂43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者！I药组的中位PFS较安慰剂组延长了整整2倍！分别为17.2个月 vs 5.6个月。另外，I药组发生死亡或远处转移的时间比安慰剂组更长（28.3个月vs 16.2个月）。 
上图所示，I药两年的生存率为66.3%，而前文中提到IIIA-IIIC期患者两年存活率只有24-55%，免疫治疗明显展现了长生存获益。以下再给大家看看两个各有特色的真实案例。 案例一：使用I药巩固治疗，持续4年都不出现疾病复发或进展！ 一65岁男性患者，28岁起抽烟每日1包，有饮酒史，2015年3月因腹痛就诊，检查发现右肺中叶有可疑的占位组织，6月30日的气管镜检查为鳞状细胞癌，诊断为IIIC期（T2aN3M0）右肺鳞状癌，为局部晚期不可手术切除的类型。患者接受同步放化疗（依托泊苷+顺铂），于2015年9月21日结束疗程。 
左图为2015年7月15日的CT检查结果；右图为放化疗后的CT结果，病灶明显较前缩小。 随后，患者参加了PACIFIC研究，从2015年11月2日开始接受I药作为放化疗后的巩固治疗，用药1年，于16年10月17日结束治疗。 
上图为16年2月24日的胸部CT结果。 2016年治疗结束后，患者病情一直稳定，未见转移或复发进展，直到今年（2019年）依然情况良好，从诊断到现在已经达到了4年生存期。从15年11月使用I药巩固治疗至今，也已经有将近4年的无进展时间，是个非常典型的从免疫治疗中得到长期获益的范例。副作用方面，患者出现了甲减（游离T4降低、TSH升高），服用左旋甲状腺素137mcg/天控制良好，且最新的甲功检查结果在正常范围。 
上图为2019年1月28日的胸部CT结果。 案例二：同步放化疗后未能消除病灶，用I药后病灶竟完全消失了！ 一68岁男性吸烟患者，于2018年确诊为局部晚期（III期）鳞状NSCLC。由于患者纵膈淋巴结浸润，无法手术，故用同步放化疗治疗（60Gy+依托泊苷+顺铂）4周后，用I药巩固治疗，5个月后出现完全缓解（CR）。患者用放化疗序贯免疫治疗，成功将肿瘤病灶完全消灭！ 
其实，III期肺癌除了PACIFIC研究之外，其他PD1单抗如K药O药也随后进行了相应探索，而且靶向治疗也在III期孕育中，新治疗思路在不断拓展，小编给大家整理一下目前局晚期肺癌备受重视的几个发展方向。 1.局晚期肺癌把免疫治疗再提前，在同步放化疗时就加上免疫 除了I药外，K药（Keytruda，pembrolizumab）也进行了局晚期肺癌同步放化疗后的巩固治疗LUN14-179前期试验。另外，还有免疫治疗在同步放化疗阶段就开始使用的PDL1单抗T药（Tecentriq，atezolizumab）及K药试验（如下表）。 
针对3期肺癌开展的试验虽然众多，PACIFIC属于已公布结果的三期大型试验，数据较成熟，仍然领跑诸药。此外，阿斯利康还开展了PACIFIC系列研究，包括PACIFIC2和PACIFIC4，分别为I药联合同步放化疗或安慰剂联合同步放化疗治疗局晚期NSCLC和早期（I/II期）不可切除的NSCLC患者在完成立体定向放疗（SBRT）后接受I药的2年巩固治疗，这两项研究都是三期试验，有望将免疫巩固治疗更全面的贯彻到早期肺癌中。 2.吴一龙教授/陆舜教授开启III期患者围手术期的靶向治疗 今年，有两项将EGFR靶向药用于III期NSCLC围手术期治疗的国内研究分别在SCI发文，为局晚期患者增添靶向治疗选项。先看看吴一龙教授的CTONG1103研究。 这是II期随机对照研究，纳入72例EGFR突变的IIIA-N2期NSCLC患者，接受厄洛替尼（术前新辅助42天，术后辅助12个月）或化疗（吉西他滨+顺铂新辅助和辅助各2周期）。结果显示，厄洛替尼组的主要研究终点ORR优于化疗组（54.1% vs 34.3%），但未达到统计学差异（P=0.092）。厄洛替尼组有9.7%达到了大部分的病理缓解，化疗组则无。厄洛替尼组成功将中位PFS延长了10.1个月（21.5 vs 11.4个月，P＜0.001）。两组的OS分别为45.8 vs 39.2个月（P=0.417）。两组进行手术的患者为厄洛替尼组31例vs化疗组24例。 
另外一个研究是陆舜教授领头的多中心、单臂II期研究，纳入了IIIA期（包括IIIA-N2）NSCLC患者。所有患者都接受吉西他滨（第1天和第8天）+顺铂/卡铂（第1天），同时在第15和28天穿插EGFR靶向药厄洛替尼150mg/天，28天为一个用药周期。给药两个周期。共分析39例，EGFR突变占了17.95%，EGFR阴性为23.08%，其余未做EGFR检测。共有22例患者（55.41%）进行了手术切除（15例根治性切除，7例非根治性切除）。总人群的新辅助治疗ORR为46.15%，DCR为92.3%。总体患者的肿瘤缩小程度为23.92%（如下图）。EGFR突变患者的ORR为85.71%，EGFR阴性ORR为55.56%，EGFR未知ORR为30.43%。 
总人群的中位DFS（无疾病生存期）为20个月。总人群的中位OS为25个月，其中进行手术切除的患者OS明显更长（33 vs 17个月，P=0.0076）。EGFR阴性vs EGFR阳性vs EGFR未知的OS为44 vs 26 vs 18个月，EGFR阴性患者的OS最长。 类似于非小细胞肺癌的PACIFIC系列研究，I药在小细胞肺癌中还开启另一项ADRIATIC研究，即针对局限期小细胞肺癌患者同步放化疗后未进展的状态下进行I药的维持治疗。小细胞肺癌也尝试用免疫治疗来取得长生存获益。 近年，除了晚期肺癌外，免疫和靶向治疗也逐渐走向局晚期、甚至早期肺癌。希望通过尽早的免疫治疗及综合用药手段，与手术、化疗相配合，为患者寻找最合适的诊治手段，使肺癌发展成为慢性病！
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