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任星姝 彭小凡 翻译 赵双平 校对 在获得性脑损伤后存活的患者中，有相当一部分会出现交感亢进状态，这种状态可以持续数周或数月，包括心率和血压升高、出汗、高热和运动姿势的周期性发作，通常是对外界刺激的反应。阵发性交感神经亢进综合征(PSH)的统一术语和由专家一致确定的明确诊断标准是最近才建立的。PSH主要发生在创伤性脑损伤(TBI)后，其预后较差。这种情况的病理生理学还不完全清楚，尽管大多数研究者认为这是一种由于对兴奋性自主神经中枢失去抑制而导致的阵发性失连接综合征。虽然已经提出了缓解交感神经爆发的治疗策略，但它们对PSH的影响在患者之间是不一致的，对预后的影响尚不清楚。药物的组合是经常使用的，而且是根据当地的习俗而不是根据客观证据来选择的。新的严格的诊断工具可以更好地描述PSH的特征，以便为将来的治疗试验对患者进行分层。 引言 严重获得性脑损伤后可出现交感神经系统过度活动，约80%的病例发生在创伤性脑损伤(TBI)后。这种情况有明显的表现，阵发性心动过速、血压升高、呼吸急促、高热，以及传入刺激引起的去脑姿势。由Wilder Penfield首次描述TBI后类似于阵发性交感神经亢进(PSH)的临床特征，他对癫痫病因的假设使该综合征的名字为中脑癫痫。自Penfield最初描述以来，在2010年一篇发表在危重病和康复杂志的对349例该综合征的回顾中，同一综合征有超过31个不同的标签。这些标签中有些是描述性的（如自主神经紊乱、自主神经风暴或交感神经风暴），有些是指假定的癫痫机制（如自主神经癫痫），有些是指损伤部位（如下丘脑风暴），对该综合征缺乏明确的定义或术语可能是对该综合征认识不足的原因和后果，尽管其在严重脑损伤后的发病率相对较高，公认与发病率、高昂的医疗和社会成本相关。对该综合征缺乏明确的定义也可能解释了在理解PSH的病理生理学方面进展缓慢，这进一步受到未能区分副交感神经和交感神经混合性多动症和纯交感神经多动症的阻碍，几十年来，这两种疾病合并为一种单一的诊断方法。虽然目前还没有副交感神经参与的确凿证据，但目前的共识是，这种综合征中的自主神经亢进只与交感神经系统有关。 2010年，由Alejandro Rabinstein于2007年引入的“阵发性交感神经亢进”一词，被认为是这种情况的统一术语。4年后的2014年，在第一个病例发表60年后，专家组为该综合征建立了严格的概念定义和诊断标准。这些标准应为临床综合征及其管理的更系统研究提供基础。 有几种药物作用于一系列分子靶点，已被用于治疗PSH患者，取得了不同的成功。该综合征可能在机制上是异质性的，在个别患者中，确定导致临床图像的主要病理生理过程可以使患者与治疗更合理地匹配，并朝着治疗PSH的精确医学方法迈进。该病诊断标准的最新发展为这项运动提供了必要的第一步，因为这些标准可用于明确界定此类治疗分层的初始患者群体。 本系列论文的目的是综述关于PSH的现有文献、其原因、后果、病理生理学和诊断，并讨论支持治疗选择的现有证据。虽然PSH的主要潜在原因是TBI，但我们也包括其他原因的PSH，因为在病理生理学和治疗反应方面有着实质性的共同点。 定义和诊断标准 从1993年到2008年，共发布了9套该综合征的诊断标准，这些标准在诊断或评估损伤发生的时间、所需的临床特征数量以及与健康临床参数（如心率、血压、体温）的偏差程度等方面存在差异。2014年的一项国际共识进程解决了疾病命名的混乱，制定了诊断标准，开发了一种诊断工具，并就采用“阵发性交感神经亢进”一词达成了协议，该词进一步定义为：“在严重获得性脑损伤幸存者亚组中发现，交感神经（心率、血压、呼吸频率、体温、出汗）和运动（姿势）活动的同时、阵发性短暂增加的一种综合征。”专家共识小组从先前审查的16项特征中选择了作为PSH的病理诊断（附录），并提出了临床评分系统PSH评估措施（PSH-AM；图1），以促进诊断的一致性。PSH-AM由两个独立的结构组成：第一，临床特征量表，用于对肾上腺素能和运动活动过度的存在和严重程度进行评分；第二，诊断可能性工具，用于对PSH存在的可能性进行评分。还提出了临床特征量表的儿科适应症（附录）。虽然PSH-AM是有用的，但一致的定义有局限性，并且与病理生理特征有明确的联系，目前PSH对临床预后的独立贡献，以及对发作持续时间的更精确定义尚不清楚。 PSH在脑损伤后从早期危重病治疗到康复治疗的各个阶段都有描述。患者通常会被剧烈的镇静以减少继发性脑损伤，而PSH的典型特征在患者中可能不会表现出来，直到暂停镇静。尽管如此，即使患者保持镇静，也有可能在TBI后的第一周内作出诊断。尽管患者在没有刺激的情况下可以显示PSH的特征，但这些特征更可能是由非伤害性刺激引起的，或表现为对有害刺激的持续性病理生理反应，在没有PSH的情况下，可能只导致心率和血压的短暂反应。阵发性相的持续时间是可变的，从不到2周到几个月不等，之后综合征可能消失，在许多情况下留下残余肌张力障碍和痉挛。残余痉挛是否真的是PSH后遗症的一部分，或者仅仅是脊髓上运动束损伤的结果，发生在PSH旁边，目前还不清楚，因为两者都是在更严重的损伤后常见的。然而，PSH症状的解决可以没有任何残余痉挛。 流行病学 在2010年之前发表的一篇对349例PSH的回顾中发现，约80%的患者发生在TBI之后，10%的患者发生在缺氧性脑损伤之后，5%的患者发生在卒中之后，其余5%的患者出现在脑积水、肿瘤、低血糖、感染或不明原因。脑外伤相关病例的高患病率并不能完全解释为脑外伤的高发病率，与其他脑损伤原因相比，脑外伤的发病率可能更高。在神经危重症治疗中，一系列连续的发热患者在TBI后的PSH患病率为33%，而在其他脑损伤原因后的患病率为6%，PSH的患病率可能会随着时间的推移而改变。意大利对333名大面积脑损伤后植物人进行的回顾性调查显示，随着时间的推移，PSH的发病率逐渐下降，从1998年至2005年的32%(TBI)和16%（其他原因）分别下降到2006年至2010年的18%和7%。需要进一步的研究来支持这一趋势并确定其原因。关于儿科PSH的研究很少发表，但研究结果与成人的研究结果大体相似。在一个大规模儿科病例系列(n=249)中，TBI后PSH的患病率为10%，心脏骤停后为31%。2015年，28名Pozzi及其同事发表了一份回顾性分析报告，对2001年至2011年期间急性脑损伤后从重症监护室(ICU)出院后进入神经康复病房的407名儿童进行了回顾性分析。他们确定了26例PSH患者：12例有TBI，9例有缺氧性脑损伤，5例有其他原因引起的PSH。1997年发表的一项小型研究(n=220)表明，严重缺氧损伤后儿童PSH的发生率是TBI的两倍。在72例脑炎和脑膜脑炎患儿中，41%的比例更高。 这种广泛的报告发病率突出了估计PSH患者的真实比例的困难。解释研究间巨大差异的因素包括研究设计（例如，与连续病例相比，严重脑损伤患者的一个子集）、单元入院标准、脑损伤的类型和严重程度、诊断标准的选择、非存活等竞争事件以及发表偏倚。在一项研究中，患病率受评估时间的影响，24%的患者在受伤后7天达到PSH标准，2周后降至8%。此外，亚急性单元的感知患病率通常高于ICU，这可能是由于所谓的聚集效应，即当有更严重损伤的患者优先接受康复治疗时。此外，当病人从ICU转移到康复中心时，停止使用强力镇痛药（主要是阿片类）可能会显示PSH的征象。 对预后的影响 在更严重和更广泛的脑损伤后，患者出现PSH的可能性增加，这与更糟糕的医院或长期预后有内在联系，这使得评估PSH对此类预后的独立贡献成为一个挑战。在1999年以前，关于PSH患者预后的报道很少。在1993年发表的一项针对TBI患者的大型多中心研究中，自主神经功能亢进并不是死亡率或不良临床预后的独立危险因素，但随后的一项研究报道PSH患者比对照组住院时间更长，临床预后更差，随后的一系列病例从同一个中心证实了这一点。在一个专门研究处于植物人状态的患者的研究机构的两项研究中，在有和没有TBI的患者中，对自主神经功能异常的诊断与格拉斯哥预后评分更差有关。在中国的一项研究中，PSH与长期住院和更糟糕的临床预后有相似的联系。然而，其他研究的结果与PSH对机械通气持续时间或在ICU、医院或康复中心的住院时间等预后的影响不一致，对长期神经预后没有影响。预后研究的结果总结在表1中。 研究之间的差异可能反映了之前提到的方法学问题，这些问题是案例系列固有的。此外，常见的预后指标，如格拉斯哥预后评分或功能独立性评分，可能不够敏感，无法在预后量表最差的一端发现神经状态的细微差异。此外，PSH的预后可能取决于疾病的持续时间，从短期内对该综合征患者的神经预后无影响（例如由于镇静和阿片类药物戒断），到对持续该综合征患者的神经恢复有实质性负面影响。现有的数据不允许我们讨论这一理论或确定患者管理的差异是否调节了PSH严重程度与神经结局之间的关系。尽管存在这些不确定性，但总体临床印象是，PSH是脑损伤患者神经功能预后较差的独立危险因素。 病理生理学 最初提出的PSH致痫机制没有实验证据支持。目前的理论认为，弥漫性或局灶性损伤的结合使一个或多个大脑中枢与尾侧兴奋中枢分离。这一理论的初步综合表明，其潜在机制是大脑皮层抑制中心，如岛叶和扣带回皮质，与负责交感神经张力的脊髓上控制的下丘脑、间脑和脑干中枢的简单断开。尽管这一建议解释了PSH的某些方面（如肌张力障碍），但未能对其所有特征提供完整的解释。最近提出的模型激发抑制比该模型提出了一个两个阶段的过程，即下行抑制通路的断开导致脊髓回路兴奋；然后，随着抑制驱动因子的恢复，阵发性反应消失（图2）。该模型还解释了对刺激的病理性增强和扩展的变应性反应，这些刺激要么是非伤害性的（运动），要么只是轻微的伤害性的（如气管吸引），使人想起一些慢性疼痛综合征患者的症状。非PSH文献提示中脑导水管周围灰质可能是中枢抑制性驱动因素，并提示中脑损伤与功能或结构断开有关，而这些断开是PSH谱中较严重的一端。这个模型也解释了PSH患者之间的一些不同预后，因为与那些恢复缓慢的患者相比，那些脊髓上抑制恢复更快的患者更可能有更短的PSH持续时间和更少的脑干受累。 已经做了一些尝试来确定结构损伤的位置，这增加了患者发展为PSH的可能性，但是临床影像数据是不明确的。在TBI患者中，PSH有时与弥漫性轴索损伤有关，年龄较轻，且在CT上表现为局灶性实质性病变负担较重。中脑和脑桥病变的患者患PSH的风险增加，脑室周围白质、胼胝体和深灰色核病变的患者也是如此。2015年，对102名患者（其中16名患有PSH）进行的扩散传感器MRI研究显示，PSH与胼胝体和内囊后肢的病变有关。鉴于这些研究中的相关性都是PSH与更严重或弥漫性损伤的标志物之间的关系，这些损伤中的任何一个都不太可能具体驱动PSH的发展，相反，综合征的发展更可能与损伤的总体负担相关。这些发现支持PSH是一种复杂的断开综合征的观点，正如e激发抑制比模型（图2）。 一些中枢神经递质系统参与了驱动PSH的不适应反应，主要是基于特定神经调节干预的有效性（见下一节）。不管这些中枢神经递质的变化，很好的证据支持PSH与外周儿茶酚胺，以及可能的皮质类固醇释放之间的联系（图3A），这可能解释了PSH患者对非伤害性或轻度伤害性刺激的过度反应（图3B）。 因此，现有的数据表明，PSH的超敏反应是由于大脑皮层高级中枢的控制受损而发展的，导致交感神经风暴。然而，脊髓可塑性失调也是可能的，正如在高脊髓损伤后自主神经反射障碍的研究和相关疾病患者中所见。在PSH患者中，类似的脊髓改变似乎是永久性的，或至少是持续性的，亚临床的超敏反应或交感反应在损伤后至少持续5年。 治疗方案 治疗PSH的三个主要目标是避免引发发作的诱因，减轻过度的交感神经流出，并通过支持性治疗解决PSH对其他器官系统的影响。支持这些治疗方案的证据水平普遍较低，包括病例报告或小病例系列，根据交感神经过度活跃的轶事减少而报告疗效。迄今为止还没有进行随机临床试验，这些干预措施是否会影响严重脑损伤和PSH患者的长期预后尚不清楚。 一系列的药理学干预措施已被用于预防和停止阵发性发作，其疗效各不相同（表2）。尽管个别药物被认为对该综合征的个别成分有较大或较小的影响，但这种区别还远未明确，而且没有一种药物是普遍有效的，甚至是可以预见的有效的。在实践中，大多数患者需要使用多种药物进行治疗，这些药物具有潜在的互补作用，既可以针对该综合征的不同组成部分，又可以结合预防和治疗突发性疾病的药物。个别药物和药物组合通常是根据当地习俗而不是客观证据来选择的。 在临床和实验环境中，PSH患者所经历的大多数（约80%）发作都是对外部刺激（如疼痛、尿潴留或运动）的超差反应。当触发器可以识别时，或者如果它们被怀疑，尝试治疗或避免它们是有意义的。阿片类药物，特别是吗啡，可能是最常用的治疗方法，经常被用作一线药物来抑制这些患者的超敏反应。吗啡也可能通过参与发作的中枢通路的调节而具有非镇痛作用。其他阿片类和给药途径，如芬太尼贴片也已使用。一般来说，阿片类药物治疗的持续时间取决于PSH症状的持续时间和严重程度，与避免长期使用阿片类药物的愿望相平衡，但阿片类药物治疗往往延伸到康复阶段。其他镇静剂，如咪唑安定，也被用于这方面。尽管氟哌啶醇在过去曾被用于治疗PSH患者，但这种药物对最终结果的潜在不良影响令人担忧。加巴喷丁，通常用于治疗神经性疼痛，对脊髓后角突触前电压门控钙通道有明显的影响，已被发现在对美托洛尔或溴隐亭无反应的PSH患者中有临床应用价值。 α2肾上腺素能药物通过中枢和外周抑制肾上腺素能流出而起作用。此外，它们还有咪唑受体的作用。在PSH患者中，使用可乐定可降低心率、血压和循环儿茶酚胺，但在控制体温方面似乎效果不佳。可乐定可能不太适合有阵发性症状的患者，因为它可能在阵发性发作之间加强低血压和心动过缓，使滴定具有挑战性。然而，可乐定贴片可以有效地控制交感风暴，即使在病情的后期。据报道，右旋美托咪定对ICU的PSH症状也有有效的治疗作用。 用于治疗PSH患者的第三类药物是非选择性β-阻滞剂。心得安可能是最常用的β受体阻滞剂，具有亲脂性的优点，有利于血脑屏障的渗透和中枢活动。Schroeppel及其同事表明，心得安治疗患者的死亡率比其他β受体阻滞剂治疗低。β受体阻滞剂还可以降低代谢率，而代谢率在PSH患者中常常升高。心脏选择性β受体阻滞剂，如美托洛尔，可能不如非选择性β受体阻滞剂有效；α-肾上腺素能阻滞剂和β-肾上腺素能阻滞剂的联合应用可能更适合于控制发作。正在进行的减少创伤性脑损伤后肾上腺素能或交感神经亢进的双盲随机临床试验（TBI后的DASH）正在比较ICU中重度TBI患者普萘洛尔和可乐定与安慰剂的联合治疗，这些药物在ICU中对PSH患者交感神经亢进的控制效果应该有一定的明确性。 交感神经阵发性反应的其他调节剂包括多巴胺能D2激动剂溴隐亭，它在降低PSH患者的体温和出汗方面有不同的效果。巴氯芬——一种活跃于脊髓抑制性中间神经元的GABAB受体激动剂已被用于治疗难治性PSH患者，在三个小的前瞻性观察试验和一系列长达10年的随访病例中，持续鞘内注射巴氯芬（平均剂量100-500μg/d）缓解了PSH公司。丹特罗林，用于治疗恶性高热，也可能对PSH患者有效，特别是在姿势上，通过降低细胞内钙浓度。中国的一个小病例系列报道了高压氧治疗对早期亚急性PSH患者的阵发性和姿势的可能影响，但在药物治疗方面收效甚微。 支持性治疗以解决PSH患者的长期预后是非常重要的。理疗中，注意患者的体位，防止挛缩，对其体温的管理至关重要。此外，营养管理值得特别注意，因为据报道，在发作期间，静息能量消耗显著增加，达到基线测量值的三倍，并且在ICU管理后，一些住院康复单位的PSH患者体重显著下降，高达25-29%间接量热法可用于指导热量摄入与增加的静息能量消耗成比例。PSH的发生与异位骨化的相对危险性增加有关（59.6，95%CI 8.4-422.4），因此，对于所有有热或痛关节的PSH患者，都应考虑此诊断，以便进行适当的治疗。 结论和研究议程 PSH是一种发生在多种原因的严重获得性脑损伤后的临床综合征，但以TBI和缺氧性脑损伤后最为常见。用临床标准来定义PSH是研究PSH病因、后果和潜在治疗方法的漫长旅程中的第一步。潜在的治疗药物可能会抑制PSH的表现，但尚未发表关于此类干预的潜在益处、风险或对预后的影响的前瞻性随机临床试验。 PSH的诊断和特征化的临床方法的进展是基于广泛的临床共识，并涉及到该领域的大多数活跃研究者。然而，将这些临床特征与病变部位和严重程度联系起来，并明确该综合征的神经病理学，仍然具有挑战性，这在很大程度上是因为患者的病理生理学和治疗反应多变。如果我们要采用精确的医学方法来进行患者管理，那么将该综合征患者分为具有共同病理生理学、诊断特征、治疗反应和预后的机械均一亚组至关重要。然而，积累大量的病人来进行这种分层是很有挑战性的。尽管最近制定了诊断标准，但患者描述在研究之间似乎是多种多样且不一致的，尤其是在影像学发现、治疗和预后方面。使用通用数据元素来标准化这些描述（从急性TBI研究中借用并在需要时修改）可能是解决这一问题的一种方法。这种方法还将使我们能够制定评估方法，确定早期和晚期患者结局的时间，从而能够对PSH的发病率及其对患者结局的影响进行更严格的流行病学评估。最后，需要对现有疗法进行务实但进行良好的临床试验，要么单独进行，要么按顺序进行（以逐步升级的模式），以支持或反驳病例系列和小试验中报告的假定益处。这类研究将需要多中心招募，这可以利用现有的合作研究网络，重点关注PSH。 |
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