▎药明康德内容团队编辑上周末，Verve Therapeutics公司在国际干细胞研究学会（ISSCR）2020年会上，公布了该公司基于CRISPR的单碱基编辑疗法，在非人灵长类动物中的实验结果。该实验首次证明了使用单碱基编辑疗法，能够通过一次治疗，关闭导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL）和甘油三酯升高的基因。这一实验结果被有些业界媒体称为“历史性的数据”，它让人们看到了一次治疗，就可以永久降低冠心病风险的希望！
冠状动脉疾病又称为冠心病，是最常见的心脏病类型。它是由于胆固醇在血管中的沉积导致动脉血管变窄，甚至完全阻塞，最终导致心脏病发作。根据世界卫生组织的统计，每年冠心病会夺取世界上730万人的生命，而且它的患病率还在不断增加。虽然目前有很多疗法可以帮助控制胆固醇水平，包括常见的他汀类药物，但是冠心病的长期风险意味着患者可能需要服药十几年，甚至几十年，服药依从性是控制胆固醇水平的重要障碍之一。有研究表明，只有39%出现过心脏病发作的患者能够遵循医嘱，长期服用他汀类药物。然而，人类中有那么一小群“幸运儿”，这些人因为在有些基因上天生存在基因突变，导致他们患上冠心病的风险显著降低。2006年在《新英格兰医学杂志》上发表的一篇论文指出，携带一个失活PCSK9基因的人群，与携带两个正常PCSK9基因的人们相比，一生患上冠心病的风险降低了88%！而在2010年发表在《新英格兰医学杂志》上的另一篇论文显示，携带一个失活ANGPTL3基因的人们，终生心脏病发作风险降低了34%。
那么，有没有什么办法能够模拟这些基因突变，让其它人也能够成为冠心病风险降低的“幸运儿”呢？通过靶向PCSK9蛋白，安进（Amgen）公司开发的Repatha和赛诺菲（Sanofi）/再生元（Regeneron）公司开发的Praluent都已经获得FDA批准上市。这两款疗法都是靶向PCSK9蛋白的单克隆抗体，它们在患者服用最大剂量他汀类疗法之后，仍然能够进一步降低胆固醇水平。不过，患者仍然需要每2-4周接受一次注射，为长期接受治疗带来不便。因此，The Medicines Company和Alnylam公司开发了一款靶向PCSK9的RNAi疗法，只需每年接受两次注射，就能够有效控制胆固醇水平。这款名为inclisiran的RNAi疗法目前已经在接受FDA的审评，有望成为首款治疗患者人数众多的大众病的RNAi疗法。诺华（Novartis）公司去年斥资近100亿美元收购了The Medicines Company，囊获了这款创新疗法。
▲Inclisiran作用机制（图片来源：参考资料[8]）而Verve Therapeutics的在研疗法更进一步，该公司的设想是通过基于CRISPR的单碱基编辑技术让肝细胞中的PCSK9基因失活，这样患者只需要接受一次治疗，就永久性关闭了PCSK9基因，让他们变成上面提到的终生冠心病风险降低的“幸运儿”。Verve Therapeutics创建伊始，就与单碱基编辑明星公司Beam Therapeutics达成合作，获得该公司基于CRISPR系统开发的单碱基编辑技术。单碱基编辑技术仍然使用CRISPR系统中的Cas9蛋白和向导RNA（guide RNA）寻找基因组中的特定序列，然而与普通的CRISPR-Cas9基因编辑系统不同，单碱基编辑器在找到特定序列后，不会切断DNA，而是将其中的一种碱基对转变成另一种碱基对（例如A-T变成G-C）。Beam Therapeutics公司联合创始人之一刘如谦（David Liu）教授曾经将它比作修改基因组的“铅笔和橡皮”，由于不需要让DNA产生断裂，它可以避免DNA断裂引入的其它突变。相关阅读：基因编辑：治疗人类患者，我们真的准备好了吗？| 药明康德全球论坛 在上周末公布的实验结果中，研究人员对14只食蟹猴进行了体内肝脏细胞单碱基编辑，分别靶向导致LDL胆固醇升高的PCSK9基因，或导致甘油三酯升高的ANGPTL3基因。实验结果表明，在接受治疗两周之后，接受PCSK9单碱基编辑的动物肝脏中67%的PCSK9基因被成功编辑，导致血浆中PCSK9蛋白水平下降89%，LDL胆固醇水平降低59%。而ANGPTL3单碱基编辑导致肝脏中60%的ANGPTL3被成功编辑，血浆中ANGPTL3水平降低95%，甘油三酯水平下降64%，同时LDL胆固醇水平下降19%。同样重要的是，研究人员没有在动物中发现与单碱基编辑相关的副作用，而且使用原代人类肝细胞，研究人员没有发现脱靶编辑的证据。Verve公司的联合创始人兼首席执行官 Sekar Kathiresan博士表示，虽然目前对这些动物的后续观察只有几个月，但是他对单碱基编辑带来的疗效的持久性充满信心。因为单碱基编辑直接修改了细胞的基因组，失活的基因会随着细胞的分裂不断被传递给下一代细胞，从而达到“一劳永逸”的治疗效果。目前，该公司计划开发这一基因编辑疗法治疗家族性高胆固醇血症患者，然而Kathiresan博士的愿景是“变革对心血管疾病的治疗方式”，他希望未来人们不再需要几十年如一日地服用他汀类药物，而是在接受一次基因编辑疗法之后，能够像那些天生PCSK9或ANGPTL3基因出现突变的“幸运儿”一样，终生得到保护。参考资料： [1] Verve Therapeutics Presents New Data in Non-Human Primates Validating Gene Editing as a Treatment Approach for Coronary Heart Disease at the ISSCR 2020 Virtual Annual Meeting. Retrieved June 28, 2020, from https://www./press-releases/verve-therapeutics-presents-new-data-in-non-human-primates-validating-gene-editing-as-a-treatment-approach-for-coronary-heart-disease-at-the-isscr-2020-virtual-annual-meeting/ [2] In its first tough test, CRISPR base editing slashes cholesterol levels in monkeys. Retrieved June 28, 2020, from https://www./2020/06/27/crispr-base-editing-slashes-cholesterol-in-monkeys/ [3] Cohen et al., (2006). Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection against Coronary Heart Disease. New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa054013. [4] Musunuru et al., (2010). Exome Sequencing, ANGPTL3 Mutations, and Familial Combined Hypolipidemia. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa1002926 [5] 'Tremendous' animal data inspire GV, ARCH's $63M booster for Sekar Kathiresan's drive to relegate coronary heart disease to history. Retrieved June 28, 2020, from https:///tremendous-animal-data-inspire-gv-archs-63m-booster-for-sekar-kathiresans-drive-to-relegate-chronic-heart-disease-to-history/ [6] Verve Therapeutics. Retrieved June 28, 2020, from https://www./approach/ [7] Sekar Kathiresan showcases historic monkey data in hunt for a once-and-done gene editing approach to prevent heart attacks. Retrieved June 29, 2020, from https:///promising-once-and-done-gene-editing-to-prevent-heart-attacks-sekar-kathiresan-showcases-historic-monkey-data/ [8] Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases, https:///10.3390/diseases6030063 注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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