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非小细胞肺癌的基因导向治疗 在非小细胞肺癌（主要是腺癌）的所有生物标记中最具代表性的就是EGFR突变和ALK易位。 在美国，EGFR突变见于15%的非小细胞腺癌患者中，且更常见于非吸烟人群；而在亚洲病人当中，EGFR突变率更高，接近62%。克唑替尼、色瑞替尼通常能显著延长无进展生存期。 ALK易位见于4%的非小细胞腺癌患者中，更常见于非吸烟者和年轻人。厄洛替尼（特罗凯）、吉非替尼（易瑞沙）和阿法替尼通常能显著延长无进展生存期。 当患者未能参加靶向药物临床试验时，以下的未入选指南适应症可以一试。 ●具有ROS1重排的患者，我们建议使用克唑替尼而不是以铂为基础的化疗(Grade 1B)。那些已经接受过化疗的患者，我们建议给以克唑替尼而不是二线化疗 (Grade 1A)。 ●具有HER2外显子20插入突变的患者我们建议使用二线的靶向治疗，例如阿法替尼单药治疗或曲妥珠单抗联合单药化疗（长春瑞滨或多西紫杉醇）而不是单药化疗(Grade 2C)。 ● 具有BRAF V600突变的患者，我们建议使用BRAF抑制剂（达拉非尼或威罗菲尼），并考虑联合丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制（达拉非尼+曲美替尼）而不是将单药化疗作为二线治疗 (Grade 2C)。如同黑色素瘤病人，联合治疗可能更加持久以及更加能耐受。 ●具有MET外显子14遗漏（skipping）突变的患者我们建议给以MET抑制剂（克唑替尼或卡博替尼） 而不是使用单药化疗作为二线治疗 (Grade 2C)。 克唑替尼为ALK 和c-MET 的双重酪氨酸激酶抑制剂，也是首个被批准应用的 c-MET 抑制剂，其抗癌疗效好，且耐受性良好。卡博替尼是一种多激酶抑制剂，通过抑制 c-MET、VEGFR、酪氨酸激酶受体（KIT）、RET、ROS1 等激酶活性，抑制肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞凋亡，减少转移风险。 ●具有RET重排的患者，我们建议使用RET抑制剂卡博替尼 或 凡德他尼而不是单药化疗作为二线治疗(Grade 2C)。 非小细胞肺癌的靶向治疗药物 研究者已经知道了那些促使非小细胞肺癌生长的变化，并研制了新的药物来特定性阻断这些变化。 瞄准肿瘤血管生长的药物 贝伐单抗（阿瓦斯汀）通常用来治疗进展性的非小细胞肺癌。这是一种人造的单克隆抗体，靶点是VEGF。此药通常和化疗一起使用，一旦发现有效果，则单用此药，直到肿瘤又开始生长。 雷莫芦单抗也被用来治疗进展期的非小细胞肺癌。此类药物能停止新的血管形成，常常在在另一种治疗方法失效的情况下使用，常和化疗进行联合。 常见的不良反应包括：高血压、疲乏、出血、白细胞降低、头痛、口腔溃疡、食欲降低、腹泻。罕见但严重的副反应包括血栓、严重出血、胃肠道穿孔后严重感染。 因为有出血的风险，这些药物通常不用在咯血的病人以及服用血液稀释剂（阿司匹林）的患者。鳞癌患者严重肺出血的风险极大，所以大部分指南并不推荐将贝伐单抗用于鳞癌患者。 瞄准具有EGFR改变的细胞 EGFR是细胞表面的一个蛋白质。它常常帮助细胞生长和分裂。一些非小细胞肺癌具有非常多的EGFR，这使得此类肺癌生长极快。EGFR抑制剂能阻断来自于EGFR的告诉细胞生长的信号。 EGFR抑制剂用于具有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者。 厄洛替尼（特罗凯） 阿法替尼 吉非替尼（易瑞沙） 这些药物可以单用作为进展期的具有特定EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的首次治疗。此类病人常见为女性，且无吸烟史。厄洛替尼也被用于没有这些突变的且化疗不再起作用的患者。所有这些药物均为口服制剂。 EGFR抑制剂还能瞄准具有T790M突变的细胞。 EGFR抑制剂常常能缩小肿瘤几个月或更常时间。就大部分病人而言，这些药物最终将停止作用。通常因为肿瘤细胞在EGFR基因里有形成了另外的突变。其中的一个突变就是T790M。但是有些新的EGFR抑制剂同样能够对T790M突变起作用，此类药物包括奥斯替尼。 当EGFR抑制剂不能起作用的时候，医师现在常常会做另一次活检来判断病人的肿瘤是否形成了T790M突变。 耐昔妥珠单抗（Necitumumab，Portrazza）属于人造的单克隆抗体，靶点也是EGFR，可以和化疗一起作为一线进展期鳞癌而使用，可以静脉使用。 EGFR抑制剂的副作用如下： 皮肤异常（脸部和胸部的痤疮样皮疹，部分病人还会有皮肤感染）、腹泻、口腔溃疡、食欲减退。 这些药物可能发生更为严重的副反应，例如耐昔妥珠单抗可能会使得血清电解质发生改变，从而引起致命性的心律时长心率减慢。 瞄准为ALK基因变化的药物 5%的非小细胞肺癌具有ALK基因重排。这种变化常见于非吸烟的腺癌患者。ALK基因重排导致了异常的ALK蛋白，后者能促进细胞生长和转移，瞄准ALK蛋白的药物包括： 克唑替尼 色瑞替尼 艾乐替尼 这些药物常能缩小具有ALK基因改变的肺癌体积，尽管它们能在化疗药物不起作用后仍然能提供帮助，它们常常代替化疗用于具有ALK基因重排的肿瘤。 这些药物对那些具有ROS1基因变化的肿瘤也有治疗作用。 此类药物均为口服制剂。 常见的副反应包括:恶心呕吐，腹泻，便秘，乏力，视力改变，更为严重的副反应还包括白细胞计数降低，肺炎，肝损伤和心律失常。 VEGF：血管内皮生长因子 EGFR：表皮生长因子受体 ALK：间变淋巴瘤激酶 |
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