心肌缺血机制的现代认识与防治

一、冠状动脉狭窄与心肌缺血

  冠脉狭窄不等于心肌缺血，缺血不一定存在狭窄，1974年在《美国心脏病学杂志》上发表的犬在体实验中，研究者将静息状态下的狗的冠状动脉进行结扎，使之逐渐狭窄至完全闭塞。由于冠状动脉血容量会自动调节，所以在静息状态下，只有当冠状动脉直径狭窄＞80％时，其血流量才会产生改变。而如果把冠状动脉扩大到最大限度再结扎的话，其血容量比静息状态高4～5倍；冠状动脉至狭窄为50％时，血流量就开始发生明显改变。

  目前认为血管直径狭窄≥50％为血流动力学的狭窄，≥85％为临界狭窄。而这些都源于上述研究。而冠状动脉临界狭窄可逐渐进展为缺血性狭窄。研究证实冠状动脉狭窄并不等同于缺血性心脏病。因为很多患者存在心肌缺血的证据，但在造影下并没有冠状动脉狭窄病变；相反，患者的狭窄可能很严重，却没有胸痛等心肌缺血症状。研究发现，大部分死于急性冠状动脉综合征的患者，死因是斑块破裂而非血管腔的进行性狭窄。大部分STEMI患者死于斑块破裂合并阻塞管腔的血栓，而NSTEMI或不稳定性心绞痛的患者并没有阻塞性血栓，发生急性冠状动脉综合征的原因是斑块的破裂、糜烂。

  COURAGE研究证实，三分之一稳定性心绞痛患者在接受PCI治疗一年后仍然有症状，内科药物治疗组和介入治疗组的心绞痛发生率以及终点事件（心肌梗死、死亡、脑卒中）没有显著统计学差异。FAME研究把1005例多支血管病变的冠心病患者随机分为两组：一组在冠状动脉造影的指导下，对＞70％的狭窄病变进行药物支架PCI治疗；另外一组通过冠状动脉造影和FFR检查来看是否心肌是否缺血，对FFR≤0.8的患者行PCI治疗。经过一年的随访发现，两组之间的MACE事件有差异，FFR显示缺血从而进行PCI治疗的患者预后优于不论缺血与否都植入支架的患者。这充分说明，针对缺血的治疗比针对狭窄的治疗更能改善患者预后。

二、引起心脏缺血的其他相关原因

  目前认为缺血性心脏病远非斑块狭窄这么简单，此外，我们还应考虑其他因素，包括自发性的血栓形成，冠状动脉的痉挛、炎症，微血管功能异常、内皮功能障碍等。上对缺血性心脏病的发病机制提出了一个新的概念——“太阳系”，这个“太阳系”的中心是心肌缺血，即冠心病的发病机制要从以“斑块”为中心转变为以“心肌细胞”为中心。除临界狭窄外，还有很多其他原因都可以造成心肌缺血和心肌梗死。因此，专家建议，无论是诊断还是治疗的临床实践都应以“心肌缺血”为中心，仅当存在缺血病变时才进行介入治疗。在过去的学说和实践中，一切都围绕着狭窄进行，这种做法并不正确。

  两个世纪之前提出的“心绞痛”这一术语，通常被认为是阻塞性动脉粥样硬化性心外膜冠状动脉疾病（CAD）的同义词。以往认为，冠脉粥样硬化斑块是心肌缺血的主要原因。近年来逐渐认识到冠脉痉挛和冠脉微血管功能障碍在心肌缺血及心绞痛中也起到了重要的作用

  1）冠状动脉痉挛综合征

  早在十八世纪中叶，病理学家便在急性心肌梗死( AMI)患者的尸检中发现，50％—70％ 的 AMI 猝死的患者冠状动脉固定狭窄< 50％。1845 年Latham 提出冠状动脉痉挛( CAS)可导致心绞痛。1910 年Osler 认为，冠状动脉粥样硬化时，任何用力可引起心肌缺血和痉挛。1927 年CJallavardin 首先提出 CAS 可导致冠状动脉闭塞。1959 年Prinzmetal 首次报道了变异性心绞痛发作时心电图表现 ST 段抬高，提出是由 CAS 所致。20 世纪末随着冠状动脉造影技术的广泛应用，发现冠脉痉挛也可以发生于稳定性心绞痛和急性冠脉综合征患者。 

  冠状动脉痉挛是缺血性心脏病的生理病理基础之一，并广泛参与冠心病的发生和发展，其临床表现复杂，严重影响患者预后，是心血管病防治中的重要问题。2015 年由向定成、曾定尹、霍勇教授代表专家组制定的《冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识》（以下简称“共识”）是我国专家首次对冠脉痉挛诊治提出系统规范化的建议，提出冠状动脉痉挛综合征新（CASS）概念。冠状动脉痉挛是一种病理生理状态，因发生痉挛的部位、严重程度以及有无侧支循环等差异而表现为不同的临床类型，包括 CAS 引起的典型变异型心绞痛、非典型 CAS 性心绞痛、AMI、猝死、各类心律失常、心力衰竭和无症状性心肌缺血等，统称为 CASS。

  2）冠状动脉微血管功能障碍

  临床中发现许多冠心病患者在解除心外膜冠状动脉狭窄或供血后，仍有心肌缺血的现象；也有很多心源性胸闷胸痛患者，冠状动脉造影却未见明显冠脉狭窄的现象。随着近几年对冠状动脉微血管功能诊断技术的发展和应用（心脏磁共振、PET、冠状动脉内多普勒技术、冠脉阻抗测定等），冠脉微血管功能障碍（CMD）的面纱逐渐被掀开，冠状动脉微血管的功能及其临床防治越来越受到重视。

  200年前，人们就已经发现心外膜冠脉的阻塞性病变是导致心绞痛的原因；100年前人们发现突发血栓形成是造成心肌梗死的原因；可是直到近20年，我们才认识到CMD是造成心肌缺血的重要原因。过去30年的证据表明，前小动脉、微小动脉和毛细血管的功能和结构异常是无阻塞性CAD患者心肌缺血的主要原因之一，也能引发CAD患者的缺血。1988年Cannon和Epstein最先提出了“微血管性心绞痛”这一术语，用于描述冠脉造影正常患者由CMD引起的心肌缺血。CMD通常是冠脉完全正常但发生心绞痛（原发性MVA）的机制，但它也可以在其他的病症中引发心肌缺血，包括高血压、心肌病和阻塞性CAD。CMD可以与心外膜CAD共存，引起或加重心肌缺血，并且在CAD存在的情况下对预后有不良影响。2013年ESC稳定性冠状动脉疾病诊断与治疗指南从新定义了心肌缺血的发病机制，认为心外膜冠状动脉狭窄、微血管功能障碍和心外膜冠状动脉痉挛，以上共同参与了心肌缺血的发病机制。这是现代对心肌缺血发病机制的全面表述。

  2018年Circulation杂志刊载了《重新评估缺血性心脏病：冠脉微血管功能障碍（CMD）在心绞痛发病机制中的基础作用》一文。文中指出，CMD在心肌缺血和心绞痛中起着关键的致病作用。随着认识的深入，我们知道冠脉正常的胸痛也不全是良性病症，也不排除其他心源性原因。研究表明，无阻塞性CAD的情况下，心绞痛比最初认为的更常见，而且CMD与心肌缺血和不良临床结局密切相关。正如Camici和Crea所提出的，CMD可能是大部分伴有或不伴CAD的心绞痛病例的潜在致病机制。2015 Titterington JT等提出了心肌缺血患者诊断流程图，对于有心绞痛和心肌缺血指征的患者进行冠状动脉造影无有意义狭窄再进行乙酰胆碱试验，判断有无心外膜冠状动脉痉挛，如无痉挛再行腺苷试验判断微循环功能障碍，以明确心肌缺血的发病机制。

  对于心肌缺血除了冠脉CT、冠脉造影检查，FFR、负荷试验、心肌灌注显像均可以为临床提供一些参考信息。过去常以造影显示狭窄是否达到50％来判定假阳性或假阴性，而现在这个“金标准”已经受到挑战。这意味着在临床实践中，除了狭窄，还需探索心肌缺血其他的发生机理，特别是CMD和CASS。目前已有证据表明，冠状动脉动脉严重狭窄只是导致缺血性心脏病的其中一个重要机制，而其发病机制非常复杂，“太阳系”新学说汇总了心肌缺血的多种机制，强调心肌缺血的狭窄才是有意义的临床狭窄，并且重视非阻塞性CAD心肌缺血的多种机制，为临床个体化治疗提供依据，对完善冠心病的防治策略的制定至关重要。