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非阻塞性冠脉缺血疾病（INOCA）是指具有可疑缺血相关症状，但经冠脉造影检查没有发现阻塞性冠脉狭窄（狭窄度≥50%）的疾病。因INOCA患者的临床症状不尽相同，诊断不充分时常发生，从而易造成误诊、治疗不当以及预后较差的后果。
近期JACC Case Reports杂志报道了INOCA误诊的三例临床病例[1]，这些病例从不同的角度讲述了导致INOCA误诊的不同原因，让我们一起来学习！一位51岁的女性因轻微劳累后胸痛加剧【加拿大心血管协会心绞痛分级（CCS）III级】而被转诊到心脏住院部。既往病史主要是大动脉炎，目前在硫唑嘌呤和托珠单抗的治疗下临床症状稳定。患者的心血管风险因素包括吸烟、动脉性高血压和接受PCSK9抑制剂依洛尤单抗治疗的家族性高胆固醇血症。几年来，她一直有典型的劳累性胸痛表现。心脏CT显示主要心外膜血管非阻塞性动脉粥样硬化，狭窄＜50%。负荷超声心动图显示典型的心绞痛和心电图异常，但未报告节段性室壁运动异常。通过脉冲多普勒检测发现，左前降支（LAD）的冠状动脉血流储备值降低了（1.6），这表明患者患有冠状动脉微血管疾病（CMD），因此患者被诊断为微血管性心绞痛（MVA），并开始服用伊伐布雷定、雷米普利和瑞舒伐他汀。INOCA主要因冠状动脉微血管功能障碍（CMD）和/或冠状动脉痉挛（CAS）导致心肌需氧与供氧之间出现不匹配，从而导致缺血相关表现。而CMD导致微血管性心绞痛（MVA），CAS导致血管痉挛性心绞痛（VSA），因此，INOCA分为MVA和CAS两种类型。 然而，患者血管症状持续存在，因此接受了负荷心肌计算机断层扫描灌注检查，后典型症状加重，并发现前间隔基底部、前心尖部和下基底部心肌灌注弥漫性减少，充血时心肌血流值为100mL/g/min（正常值大于91mL/g/min），更显著的是，低灌注区与正常血管化区比值为0.6。因此，CMD的诊断再次得到确认，患者继续接受药物治疗。但是尽管定期进行心脏病学随访，并在药物治疗的基础上加用雷诺拉嗪，患者症状却始终没有完全缓解。对临床情况进行深入调查后，行冠状动脉造影显示LAD近中段弥漫性钙化病变，功能评估显示病理血流储备分数为0.71，提示冠状动脉狭窄与功能相关。血管内超声显示近端LAD的管腔明显缩小，最小管腔面积为3.82平方毫米，并用于计划和指导经皮冠状动脉介入治疗（图1），该介入治疗通过植入2个重叠的药物洗脱支架成功进行（图2）。患者第二天服用抗心绞痛药物出院。此后，患者一直无症状。图1侵入性诊断检查（A）左前降支（LAD）中间弥漫性钙化性狭窄的血管造影记录。（B）LAD病变的功能评估，病理学值为血流储备（FFR）（FFR=0.71，n.v.＞0.8）。（C）血管内超声显示LAD动脉近端最小管腔面积的病理值（最小管腔面积=3.82 mm2).n.v.=正常值。图2 LAD PCI前后的冠状动脉造影（A）基底冠状动脉造影。（B）左前降动脉（LAD）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）植入2个重叠的药物洗脱支架后进行冠状动脉造影。本例女性患者是CMD的理想表型，符合其流行病学特征、易感因素以及大部分MVA的疾病定义标准，基于这一假设，她最初并未进行进一步的侵入性检查，从而导致其并未得到最准确有效的治疗。而如果患者是男性，典型心绞痛持续存在伴非阻塞性动脉粥样硬化以及阳性心肌灌注成像的结果最有可能使患者及时进行侵入性冠状动脉造影。该病例很大程度反映出了心血管疾病中性别偏倚诊断和治疗的问题。一直以来，女性CMD的发生率高于男性的观点[3]对医生的影响较深，在未完善全面检查时经验性的将女性患者确诊为CMD并进行治疗的情况屡见不鲜，很多女性患者病情严重到一定程度后才正确诊断或给予规范治疗。此类问题应引起临床医生重视。此外，该病例还强调动脉粥样硬化是一个动态过程，CMD和心外膜冠状动脉疾病可能同时存在，并作为同一疾病的两部分同时进展，在疾病的诊断之初需考虑两种疾病同时存在的可能，尤其是在口服药物后患者心绞痛症状仍无法得到缓解时，更需及时完善冠脉造影等有创检查争取早发现、早治疗。探 一位81岁女性患者近日在休息和运动时出现反复胸痛，既往无心血管疾病史，但患有血脂异常，并且有长期吸烟史。入当地医院发现胸痛发作心电图III导联出现一过性T波倒置及AVF改变(图3），在胸痛缓解后心电图恢复正常（图4）；心脏彩超正常。结合患者病史以及检查结果，当地医生怀疑血管痉挛性心绞痛（VSA）的可能，予以地尔硫卓60 mg bid治疗，并将她转诊到心脏病科住院接受进一步的诊断评估。随后患者接受了冠状动脉造影检查，排除了阻塞性冠状动脉疾病的存在（图5A）。通过冠状动脉功能试验和腺苷全身给药来评估微血管，诊断为冠状动脉微血管功能障碍（CMD）（图5B）。图5（A）冠状动脉造影时无阻塞性冠状动脉疾病。（B）没有功能显着的左前降动脉狭。RFR=0.92（n.v.＞0.9），FFR=0.91（n.v.＞0.8）。冠状动脉功能检查（以红色突出显示）的微血管功能障碍呈阳性：CFR=2.0（n.v.＞2.0），IMR=34（n.v.＜25）。CFR=冠状动脉血流储备;FFR=分数流量储备;IMR=微血管阻力指数;n.v.=正常值;RFR=静息全周期比率。经乙酰胆碱激发试验结果显示，心外膜或微血管痉挛呈阴性，诊断为微血管心绞痛（MVA），因此地尔硫卓用比索洛尔2.5mg/d和硝酸甘油5mg透皮贴剂替代。随访时，患者仍无症状。临床上对于心绞痛的评估，非侵入性检查为首选，如运动耐量试验、经胸多普勒超声心动图（TTDE）、心肌声学造影（MCE）、心肌灌注成像、正电子发射断层扫描（PET）、心脏磁共振成像（CMR）在内的多种非侵入性技术可用于检测INOCA中的局部缺血。而侵入性技术包括冠脉造影、诊断导丝、压力和流量测量以及药物试验，可以用来区分痉挛性心绞痛、微血管性心绞痛和非心脏性疼痛[2]。INOCA如何进行侵入性检查？其临床分型及诊断标准是什么？扫描下方二维码或点击文末阅读原文链接即可获得INOCA的侵入性检查方法流程图以及临床分型及诊断标准表~在此病例二中，患者被正确诊断为INOCA，但当地医生对INOCA亚型分析错误，在未进行侵入性检查的情况下经验性将患者诊断为VSA，并开始地尔硫卓治疗。然而，这并不是患者CMD的一线治疗方案，她可能不得不承担高剂量钙通道阻滞剂的副作用，而不会从药物中获得任何临床获益。由上可知，临床医生需要对INOCA各亚型有充分的认识，对怀疑INOCA的患者进行适当的无创或有创检查，如果临床表现提示INOCA，应进行完整的诊断性检查以确定INOCA内型并定制治疗方案。一名36岁的男子因胸痛加剧而被转诊到心脏科，他体重超重，曾吸烟，血脂异常，既往病史中曾有两次非ST段抬高型心肌梗死，均接受了经皮冠状动脉介入治疗和左前降支及对角支支架植入术。药物治疗包括双联抗血小板疗法和比索洛尔2.5毫克/天。入院后冠状动脉造影显示：之前植入支架的血管是通畅的，总体上没有阻塞性冠状动脉疾病。在LAD中远端有明显的心肌桥。冠状动脉生理学检测结果为阴性（图7）。通过冠状动脉内注射四次剂量递增的乙酰胆碱（2-20-100-200毫克）进行血管反应性试验，结果显示LAD中段心外膜明显痉挛，同时出现心绞痛症状和心电图改变（前外侧导联出现T波倒置）。图7（A）冠状动脉造影时无阻塞性冠状动脉疾病。（B）无功能严重的左前降动脉狭窄：FFR=0.81（n.v.＞0.8）。冠状动脉功能检查（以红色突出显示）的微血管功能障碍呈阴性：CFR=3.8（n.v.＞2.0），IMR=18（n.v.＜25）。CFR=冠状动脉血流储备;FFR=分数流量储备;IMR=微血管阻力指数;n.v.=正常值。冠状动脉内注射硝酸甘油后，症状迅速缓解（图8和图9）。患者最终诊断为VSA，并开始服用地尔硫卓120毫克，每天两次。迄今为止，患者仍无症状。图8（A）基底冠状动脉造影。（B）冠状动脉内施用200μg乙酰胆碱诱导左前降支中远端明显心外膜痉挛，伴有心绞痛症状和心电图改变的发生。（C）冠状动脉内给予硝酸甘油后心外膜痉挛迅速消退。图9（A）基础心电图（ECG）。（B）冠状动脉内给予乙酰胆碱后，心电图显示前外侧导联短暂性T波倒置。该患者曾因急性心梗接受过2次经皮冠状动脉介入治疗和支架置入术，但术后心绞痛症状持续存在，入院后进行冠脉造影显示无明显犯罪血管，且血管活性测试后明确诊断为VSA。因此，考虑之前医生可能将VSA误诊为阻塞性冠脉疾病，而对易导致血管痉挛的非阻塞性冠状动脉病变进行了支架置入手术。该病例提示再入院患者以往疾病误诊的可能性，以及术后发现症状和指标未改善时及时完善全面检查的重要性。另外，值得注意的是，INOCA的流行病学特征表明其通常好发于女性[3]，但临床医生并不能经验性的排除有其它可能的存在。INOCA是一种常见的临床表现，具有明确的诊断路径和特定的药物治疗。然而，非梗阻性和阻塞性冠状动脉疾病的误诊可能发生在过程的不同阶段，并阻碍治疗的有效性，这通常会使患者生活质量受损。因此，我们在临床诊疗中，须行全面相关检查包括有创检查先评估确定INOCA的存在，并进一步区分不同亚型及其潜在机制，予以对应治疗，从而进一步改善INOCA患者的预后。参考文献： [1]Ischemia With No Obstructive Coronary Artery Disease: Are Misdiagnosis and Undertreatment Always Behind the Corner? https:///10.1016/j.jaccas.2023.101978[2]Vijay Kunadian, Alaide Chieffo, Paolo G Camici, et al. An EAPCI Expert Consensus Document on Ischaemia with Non-Obstructive Coronary Arteries in Collaboration with European Society of Cardiology Working Group on Coronary Pathophysiology & Microcirculation Endorsed by Coronary Vasomotor Disorders International Study Group. European Heart Journal, ehaa503. Published: 06 July 2020.[3]汉森B.，霍尔茨曼J.N.，尤什琴斯基C.，等.“无阻塞动脉缺血（INOCA）：患病率，诊断和管理的回顾”。Curr Probl Cardiol.2023年;48:1:101420.
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