【原】【综述】神经纤维瘤病2型患者的听力保留和康复

《Neurochirurgie》杂志2018年10月9日在线发表法国巴黎的Jia H, El Sayed MME, Smail M,等联合撰写的综述《神经纤维瘤病2型：听力保留和康复Neurofibromatosis type 2: Hearing preservation and rehabilitation.》（ doi: 10.1016/j.neuchi.2018.09.003.）

神经纤维瘤病2型（NF2）的主要表现是出现双侧前庭神经鞘瘤（VS）。因此，最严重的功能后遗症之一是双侧感音神经性听力丧失，是由肿瘤自行进展和/或与(外科或放射外科)治疗相关的损害所致。无论基于前庭神经鞘瘤的自然病程将何种策略应用到具体个人身上，对于NF2，保留或重建听力仍然是一个挑战。本综述讨论了不同的听力保存或康复策略，并通过几个案例进行说明。针对患有前庭神经鞘瘤的NF2患者，提出一种考虑到肿瘤大小和听力水平的的决策算法。

神经纤维瘤病2型(NF2)是一种遗传性疾病，出生时的发病率约为2.5万分之一，具有显性遗传的特点。90-95%的NF2患者会出现双侧前庭神经鞘瘤(VS)，同时有出现其他良性神经系统肿瘤的前兆。采用了多种治疗策略，包括“等待和扫描”(密切放射影像和听力学评估)、外科治疗(内听道减压、部分切除术、全切除术)、放射治疗(单次分割立体定向放射外科治疗、分割立体定向放射治疗)和化疗(贝伐单抗(Bevacizumab )。由于大多数患者存在双侧感音性神经性听力丧失(SNHL)，通过声学放大(助听器，HA)或电刺激剩余听觉结构(人工耳蜗植入，CI)或耳蜗核(听觉脑干植入，ABI)的康复进行听力保护也是治疗的必要因素。

分析和比较NF2型患者不同的治疗策略是困难的，因为存在多种分类。这些分类引发和延续了只有某些专家会使用的贮存和引用的知识。为了评估听力，神经耳科医生通常使用美国耳鼻咽喉头颈外科学会(AAOHNS)的分类，神经肿瘤学家通常使用Gardner-Robertson分类，一些外科医生直接使用言语识别率SDS进行分了。同样，根据作者的喜好，有几种根据肿瘤大小的分类可供选择。例如，Koos分级间接考虑了后颅窝的体积，这往往会高估肿瘤的体积并导致更多的IV级肿瘤。

通过考虑症状、肿瘤大小和侵袭性、手术风险和肿瘤生长的自然病程，在NF2转诊中心建立了一个由神经科医生、神经外科医生、听力学者、语言治疗师、神经放射学医生和心理学医生组成的多学科的医学团队，对每个患者制定更好的决定定。在本文中，作者对有关听力和NF2的文献进行了简短而非详尽的回顾，并总结了与大多数大型国际专家中心相似的法国国家NF2转诊中心的有关NF2的广泛经验。

1.1.听力保护策略

1.1.1.等待和扫描

NF2中的前庭神经鞘瘤通常是生长缓慢的肿瘤，尽管具体患者个人肿瘤生长速度的范围宽泛(0.4-10 mm/年)在作者的研究系列中，46例患者的92处前庭神经鞘瘤（VS）中有25%的肿瘤生长迅速(> 3mm /年)，多存在于较年轻的患者中。这提示第一次磁共振成像(MRI)扫描应该在诊断6个月后进行，以后每年一次。与此同时，在一些病例(在作者们的研究系列中为14%)中也观察到肿瘤自行收缩或无增长。应该强调的是，在切除一个巨大的单侧前庭神经鞘瘤后，对侧前庭神经鞘瘤可能会增长得更快。这可能是由于脑干重新回位到手术侧，即桥小脑角(CPA)间隙被释放，从而也释放了对非手术侧的肿瘤压迫。

虽然在散发性前庭神经鞘瘤中观察到肿瘤生长与听力下降之间存在相关性，但似乎NF2中的前庭神经鞘瘤具有特异性特征，这一相关性在小型NF2的患者队列中尚未得到证实。观察1年、2年、3年，分别有31%、64%和79%的患者观察到肿瘤继续生长，观察1年、2年和3年，分别有5%、13%和16%的患者观察到出现听力下降。一些作者认为，在诊断出NF2后大约3-5年就会出现严重的感觉神经性耳聋（SNHL），但另一些研究表明，在6-7年之后，65% - 74%的NF2患者仍然存在有效听力。这种听力下降可能是由于耳蜗孔阻塞（cochlear aperture obstruc-tion 和复方氨基比林蛋白累积（accumulation of intralabyrinthine protein ）所致;也可能是由于耳蜗神经受压损伤和/或内听道内的部分肿瘤造成听觉动脉血管阻塞所致，或通过肿瘤向桥小脑角扩展而使神经拉伸所致。

作为结果,“等待和扫描（wait and scan） ”策略可以作为推荐的自然的听力保护策略,尤其是中年或老年患者的小型或中等大小的肿瘤,因为大多数NF2患者的前庭神经鞘瘤可能不会迅速增长，可能很长一段时间，听力继续保持在有效的水平上(例1,图1)。

图1。内听道减压听力维持。一名14岁男性患者，于2003年，因家族性NF2病史而被诊断出患有NF2。他左侧有一个(最大直径)11毫米的肿瘤，右侧有一个8毫米的肿瘤。由于双侧都属于(AAOHNS分级)A级听力，所以最初采用的是“等待和扫描”策略。三年后(2006年)，他右侧肿瘤生长迅速(22 mm)伴听力衰退(C级)，而左侧肿瘤生长缓慢(12 mm)伴听力稳定(A级)，故经迷路入路切除右侧肿瘤，牺牲右侧听力。手术5年后(2011年)，他的左侧听力出现明显下降，但当肿瘤长到23毫米时，仍然有有效听力(B级)，因此进行了内听道减压术以恢复或延缓听力丧失。尽管肿瘤生长缓慢(28mm)，但他的左听力3年来(2014年)仍然具有有效听力(C类)。后来，他的唯一一只具有功能的耳朵突然失聪，通过皮质类固醇治疗听力并没有恢复。因此，作者于2017年在左侧肿瘤原位进行人工耳蜗植入术。获得了良好的听觉表现，对日常会话很有帮助。

1.1.2.放射外科治疗

放射治疗是NF2的一种替代治疗方法，包括单次分割立体定向放射外科(SRS)治疗和分割立体定向放射治疗(FSRT)两种主要技术，其放射日程和剂量是不相同的。到目前为止，他们的治疗结果还是有争议的。一些机构报告说，中小型肿瘤得到了很好的控制，5年的局部控制率在75%到87%之间。然而，也有一些担忧，因为在大多数病例，前庭神经鞘瘤的自然病程在治疗前并没有记录在案，也没有在结果中进行分析。听力保存率是不一致的，取决于所选的文章，所有这些都有缺点。Kruyt等报道5年的听力保留率为59% ，Lloyd等得出结论，一般情况下，41.1%的患者长期维持有效性听力，平均肿瘤控制率为81.4%。边缘剂量的增加使与NF2相关的前庭神经鞘瘤得到更好的控制，但也会导致更高的听力丧失率。因为患者数量少，肿瘤大小偏倚和医生偏好，作者的NF2转诊中心并没有完成关于放射外科和分割立体定向放射治疗的听力结果比较的前瞻性研究，。前庭神经鞘瘤恶变和诱发脑膜瘤的风险不容忽视，因为NF2基因是一种肿瘤抑制基因，易诱发肿瘤的发生，放疗后会加快肿瘤发展。然而，在没有照的情况下，晚期恶变也会发生，并且在某些长期随访研究中没有发现恶变。

1.1.3.显微外科手术切除

高清晰立体显微镜下、神经刺激一体化安全高速钻头、高效的局部止血剂、导航、术中神经监测等具有较强抗干扰能力，有助于前庭神经鞘瘤的显微手术的从维持生命到神经功能保护得目的。显微手术切除下的听力保留可通过两种方法进行:中颅窝入路(MFA)和乙状窦后入路(RS)。中颅窝入路(MFA)适用于中小型肿瘤，标准乙状窦后入路(RS)方法适用于无内听道基底累及的前庭神经鞘瘤。最近,内窥镜越来越广泛地被应用于颅底手术,可以观察到内听道累及的关系,这消除了乙状窦后入路的主要缺点。通过发展术中面神经监测,在小到中等大小的前庭神经鞘瘤手术后1年，面瘫的风险仍然很低(低于10%)。

采用现代术中耳蜗神经监测，听力保存率高于以前。中颅窝入路（MFA）组的听力保存率为60% - 70%，乙状窦后入路组的听力保存率为30% - 40%，但由于肿瘤大小和位置不同，这两种方法不能直接比较。此外，在没有肿瘤累及内听道基底的情况下，中颅窝入路的复发风险高于乙状窦后入路的。在某些与NF2相关的前庭神经鞘瘤的病例中，即使在手术结束时，听觉监护显示出听力保留的效应，术后听力也可能丧失。，尽管神经被保留了下来，听神经的血液供应受到破坏是主要原因。在散发性前庭神经鞘瘤中没有发现术后听力保存的预测因素，但随访中纯音听阈（PTA）稳定，脑干诱发电位（ABR）正常、中颅窝入路的患者无耳蜗窝肿瘤、乙状窦后入路的患者无内听道基底肿瘤，听力保存率较高。

1.1.4.内听道受压（IAM）

应用显微外科手术进行听力保存方法多种多样，无法准确预测，提出了一种对听神经及其周围环境损伤较小的手术方法:使用中颅窝入路（MFA）进行内听道减压术。图像导航系统在这种技术中得到了越来越多的应用，有助于精确定位和打开内听道顶板。这种手术技术可以(约90%在短期内)提高听力保存率，并且被认为是一种安全的方法，可以对NF2患者的单侧听力维持有效的听力，这成为他们生活质量的首要因素。此外，当这些患者在生活中失去听力后，可以使用人工耳蜗植入，因为听神经没有被外科手术操作损伤(病例2，图2)。因此，内听道减压是针对NF2患者进行客观的听力改变(进展性、波动性或突发性听力损失)；如果前庭神经鞘瘤生长迅速，这种治疗可以与化疗联合使用。一些团队已经建议依据听觉脑干诱发电位（EABR）的改变作出决策，在听力受损发生前对患者进行手术。迄今为止，还没有研究表明这种方法的有效性。

图2.人工耳蜗植入术进行听力康复而未切除肿瘤。一位(1944年出生)女性患者。年轻时被诊断出患有NF2。她曾因左侧颅脑脑膜瘤(1982年)和后颅窝脑膜瘤(1998年)两次手术。2002年左听力正常(A级，4 mm管内肿瘤)，右听力中度改变(B级，12 mm肿瘤)。她最初采用的是“等待和扫描”策略。2006年右侧肿瘤稳定(12mm)，听力轻微下降(B级)，左侧肿瘤增大(11mm)，听力逐渐下降(C级)，继续“等待和扫描”。在2009年，她的左侧听力完全丧失，右侧听力为C级，这意味着她的听力水平不足以应付日常生活。考虑到她的年龄(65岁)和肿瘤生长缓慢，建议在不切除肿瘤的情况下将耳蜗植入她的左耳。在植入前，证实通过电刺激在鼓岬诱发听觉脑干反应。2016年人工耳蜗植入术后7年，未行植入的右耳听力仍为c级，右耳有助听器，左耳植入人工耳蜗，开放声场测量可懂度相当好(SRT 65 dB, SDS 80%)。CT随访未见明显肿瘤生长。

1.1.5.化疗

几乎所有前庭神经掐刘都表达血管内皮生长因子(VEGF,MGF-A)。贝伐单抗（bevacizumab）是一种人IgG单克隆抗体，可特异性高地与VEGF结合，已用于NF2患者的临床试验。短期研究显示，虽然长期使用会出现副作用，但对控制肿瘤生长和保存有效听力有很好的效果。此外，治疗效果似乎是暂时的，当停止治疗后，疗效就会消退。一项使用较低剂量的贝伐单抗旨在减少贝伐珠单抗副作用的针对14名患者的前瞻性研究中发现，至少有三分之一的患者在3个月中出现了听力效应。这种听力效应与生物标志物有关，这些生物标志物表明与肿瘤相关的水肿减少和氧化改善对肿瘤体积的影响。在一些患者中，在长期使用依维莫司（everolimus）治疗期间，听力得以保存。用其他药物治疗的患者人数太少，无法得出结论。

目前，贝伐单抗明显减少了对侧前庭神经鞘瘤的手术数量，并在全球范围内减少了在NF2转诊中心植入听觉脑干植入ABI的数量。

1.2听力康复策略

1.2.1.听觉辅助工具

助听器通过受损的耳蜗和神经向大脑传递放大的声音。对于轻度至重度听力丧失的NF2患者，传统的助听器可能被认为是一种暂时性但低风险的非创伤性策略。NF2患者的听力丧失类型属于耳蜗后型，会导致语音清晰度评分降低，听觉脑干反应不同步。因此，助听器放大声音对听力损害的真正好处是不确定的。大多数患者不愿意佩戴助听器，因为声音听起来会失真，在嘈杂的环境中也难以听懂。

1.2.2人工耳蜗植入(CI)

人工耳蜗植入是一种通过将直接电刺激进入内耳的植入装置，需要一个功能性的听觉神经作为传统的适应症。由于听神经的完整性或功能无法保证，直到最近才考虑对与前庭神经鞘瘤有关的NF2患者的耳蜗植入。其主要原因可能是由于听觉脑干植入ABI所带来的收益不足和表现不佳，以及一些医疗中心或国家缺乏对ABI的支持。在这种情况下，耳蜗神经保留是最好的。对NF2患者，耳蜗神经的解剖保留有时非常困难，尤其是由于病变的多样性。最近在术中使用耳蜗背核神经元动作电位DNAP和耳蜗神经核动作电位CNAP 监测可能是一种解决方案，以提高功能和电位（functionaland   electrical )，进行耳蜗神经保护，允许在同一时间或二次手术人工耳蜗植入CI放置。无论如何，听觉脑干植入ABI的峰值表现通常低于人工耳蜗植入的峰值表现。尽管鼓岬试验（promontory test）评估耳蜗神经电位完整性有许多假阴性，但仍具有良好的预测价值。因此，有些中心宁愿先进行人工耳蜗植入而不是听觉脑干植入AB。由于放射外科治疗在听力保留方面的不确定性，一些作者建议，无论术前听力水平如何，经迷路入路(TL)切除肿瘤以能够早期识别和完全暴露耳蜗神经，同时进行耳蜗植入。为了确保听觉神经的最大的完整性,有提出应用不切除肿瘤而行人工耳蜗植入的方法治疗老年患者的肿瘤体积稳定或缓慢增加。(案例2,图2)。也有提出对由贝伐单抗控制的肿瘤的患者进行人工耳蜗植入，但针对对这个话题没有已发表的研究。由于人工耳蜗植入后部分患者有较好的长期听力，人工耳蜗植入已成为NF2患者听力恢复的主要选择。

的确，NF2患者的人工耳蜗植入的表现优于听觉脑干植入ABI，但两种人群的听力学特征、肿瘤特征和年龄存在差异。随着近年来技术的发展，一些人工耳蜗植入或听觉脑干植入的设备仍可通过1.5 T或3.0 T的MRI进行放射影像诊断。此外，既往的立体定向放射外科治疗并非是人工耳蜗植入CI或脑干听觉植入ABI的禁忌证。 

1.2.3听觉脑干植入(ABI)

听觉脑干植入( ABI)是House和Hitselberger在1980年代开发的。这种装置采用了类似于人工耳蜗植入的技术，但并没有对耳蜗进行电刺激，而是对脑干的耳蜗核进行刺激，从而绕过了受损的听觉神经。植入的电极放置于和或插入第4脑室侧隐窝（lateral recess） 的耳蜗核上，这可以在如颅内肿瘤切除时的同一个外科手术中进行。在大多数病例中，ABI植入第二侧(病例3，图3)，但对某些病例，也被植入第一侧，直到完全对侧听力损失发生(睡眠者ABI，Sleeper ABI ）。大多数病例，通过唇读达到了预期的听觉效果。但可懂度仍然不确定，很少NF2患者在没有唇读的情况下具有良好的开集（open set）表现。为了提高ABI的性能，已经进行了许多研究，例如为了改善电极与细胞核编码区之间的接触而设计的穿透电极，但是这种技术并没有产生更好的结果。正电子发射断层扫描显示，通过ABI可以激活听觉皮层;这意味着为耳蜗植入CI开发的编码策略可能不适合ABI的耳蜗核的映射（mapping）。然而，ABI可被推荐给那些增长迅速，且常常很大的前庭神经桥瘤的年轻NF2患者，因为没有其他选择。ABI对他们比其他人群表现更好，可能是由于年轻人大脑可塑性强。

图3。听觉脑干植入听力康复。女性(1973年出生)于1997年被诊断为NF2，表现为双侧前庭神经鞘瘤和右中颅窝脑膜瘤。1998年，在另一家医院，通过经乙状窦后入路，她的右侧前庭神经鞘瘤被切除，但听力没有得到保留。在随访期间,她几次出现突发性左侧听力丧失，但最后得到恢复(A级)。在2004年行左侧内听道减压术(8毫米肿瘤位于桥小脑角CPA)以减少听力损失的风险频率,她的听力稳定大约7年(A级,2011)，尽管左侧肿瘤增长缓慢(22毫米,2011)。同时在2011年观察到右侧内听道的肿瘤复发;在同一家医院进行的前一次手术。2015年，她的左侧听力完全丧失，肿瘤生长(31 mm)，通过TL切除肿瘤，植入听觉脑干植入ABI以恢复听力。一年后(2016年)，左侧无复发，对ABI治疗的结果满意(单词和句子识别评分与唇读均为60%)。

2.结论

图4.NF2患者前庭神经鞘瘤及单耳听力的判断算法

不同治疗方案的联合治疗可以有效地保护听力和控制肿瘤体积(图4)。如颅脑的或脊柱肿瘤，则无其他手术干预适应症。这些不同的治疗策略是针对每个病人量身定做的，特别是针对病情的严重程度，肿瘤的进展速度，个人病史，有时甚至是家族史。内通道减压和化疗，主要是贝伐单抗，现在是保存或改善NF2患者听力的最佳选择，尤其是在前庭神经鞘瘤不断增长的情况下。通过(ABI, CI)手术，行电刺激人工听力，在对侧自然听力存在时，能有效降低听觉皮层双耳信号的同步。因此，当在最初的手术中植入设备时，它们通常会切换，直到病人失去双侧有用的听力。一般来说，没有或生长缓慢的中、小型前庭神经鞘瘤的老年患者是无需行肿瘤切除的人工耳蜗植入的患者，有较大进展的前庭神经鞘瘤的年轻患者是听觉脑干植入术ABI合并肿瘤切除的候选患者。由于样本量小，个体间差异大，NF2型患者没有完成前瞻性的随机研究。需要进一步的研究才能会使有信心得出结论。