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颅内生殖细胞肿瘤(icGCTs)是发生在儿童和年轻人的罕见肿瘤。在大多数分类中，它们通常被划分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCTs)。生殖细胞瘤是一种高度可治愈的肿瘤，有多种治疗方法，但非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCTs)的生存率较差。在颅内生殖细胞肿瘤(icGCTs)总体处理的方法上有一些不同。目前的研究主要集中在降低治疗强度，特别是放射治疗的剂量和容积，以减少迟发后遗症的风险，同时保持颅内生殖细胞肿瘤(icGCTs)的高治愈率。 《Clinical Oncology (The Royal College of Radiologists)》杂志 2018 年4月刊载[30(4):204-214.]英国剑桥大学医院Bowzyk Al-Naeeb A , Murray M , Horan G 等撰写的《生殖细胞肿瘤的治疗现状Current Management of Intracranial Germ Cell Tumours》 (doi: 10.1016/j.clon.2018.01.009.) 关于所使用的搜索策略和资料来源的陈述 作者主要通过使用关键词“颅内生殖细胞肿瘤（intracranial germ cell tumours）”和“中枢神经系统生殖细胞肿瘤（CNS germ cell tumours）”对PubMed进行搜索。另外的文献通过参考相关文章的文献索引来发现。综述作者回顾了1990年1月至2017年8月出版的文献。 简介 颅内生殖细胞肿瘤(icGCTs)占儿童和西方国家的年轻人(男性:女性比率4-5: 1)原发性中枢神经系统肿瘤的3%-5%。而在亚洲人群则更为常见，占中枢神经系统肿瘤的11%-15%。颅内生殖细胞肿瘤在年长的成年人中间并不常见，只有9%的中枢神经系统生殖细胞肿瘤发生在30到44岁之间。一般来说，这是一种高度可治愈的疾病，但是治疗方法因人而异。作者回顾目前颅内生殖细胞肿瘤的治疗方法和未来研究的重点领域。 组织发生和危险因素 生殖细胞瘤起源于原始生殖细胞，即常见的精子和卵母细胞的起源，可以 分化为胚胎细胞和胚胎外细胞，因此，通过表达的各种标志物，进行组织学类型定义。生殖细胞特异性表达蛋白，如在颅内生殖细胞肿瘤中的CD117/KIT, POU5F1 (OCT3/4)，甲胎蛋白(AFP)，胎盘碱性磷酸酶(PLAP)，人绒毛膜促性腺激素(HCG)和CD30 显示，其中一些直接来自原始生殖细胞。发生在性腺外的生殖细胞肿瘤，归因于在胚胎发育过程中，祖生殖细胞的异常迁移(祖生殖细胞分化成生殖细胞)。与干细胞不同，祖细胞只能进行有限次数的复制。生殖细胞肿瘤通常共享常见的组织起源，而与起源位置无关，可以通过肿瘤标记物的分泌、特异性基因表达来证明染色体异常和DNA甲基化。畸胎瘤由其他非祖细胞的生殖细胞产生，可由于多个基因性改变而发生恶变。 过去，人们对颅内生殖细胞肿瘤的风险因素知之甚少;然而，全基因组关联研究(GWAS)成功地识别出睾丸的生殖细胞肿瘤的多个易感位点。通过GWAS进行生殖细胞肿瘤的危险标记物的识别，测得每个等位基因的优势比超过2.5，是各种癌症类型的GWAS报告中水平最高的。事实上，运用新一代基因测序，发现编码组蛋白去甲基化酶（histone demethylase）的JMJD1C基因，是颅内生殖细胞瘤的易感基因。此外，性发育障碍，例如Klinefelter综合征(47,XXY)出现生殖细胞肿瘤的相对风险是正常人群的50倍。 病理学与分子生物学 在组织学上，生殖细胞瘤是由排列成巢的大的多角形未分化细胞组成，通过结缔组织带来分隔。生殖细胞瘤内存在的合体滋养细胞可引起绒毛膜促性腺激素升高。包括卵黄囊瘤，绒毛膜癌和胚胎性癌在内的非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCTs)的组织学表现，因具体细胞类型而异。他们经常以混合包含一个以上的多种生殖细胞肿瘤的形式出现，其中也可能包括生殖细胞瘤或畸胎瘤。活检可能发现坏死、囊变区域或出血。畸胎瘤中可含有脂肪和钙化。畸胎瘤分为成熟畸胎瘤(一般认为属“良性”)，未成熟畸胎瘤和畸胎瘤恶变。恶性畸胎瘤是指含有非生殖细胞的恶性成分，结合恶性生殖细胞肿瘤亚型，为混合性的恶性生殖细胞肿瘤。 应用PLAP、AFP、HCG和c-kit (CD117)的免疫组化染色进行颅内生殖细胞肿瘤的组织分型。CD30在胚胎性癌中表达，而POU5F1 (OCT3/4)在胚胎性癌和生殖细胞瘤中均有表达。 研究表明颅内生殖细胞肿瘤与KIT/RAS和AKT1/mTOR通路突变有关。等臂染色体12p，是睾丸生殖细胞肿瘤(80%)经常发生的染色体异常，而颅内生殖细胞肿瘤中只有25%的报道。有报道，在生殖细胞瘤中，p14和c-kit基因发生改变。运用特定的microRNA改变技术是未来具有潜力的非侵入性诊断方法，所有恶性生殖细胞肿瘤会测到存在过度表达，且发现在颅内生殖细胞肿瘤患者的脑脊液中其水平升高。 非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCTs)，根据肿瘤的组成部分可有分泌，也可无分泌。在欧洲，诊断非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCTs)时，应具有典型的放射学影像表现，脑脊液/血清AFP >25 ng/ml和/或HCG升高至≧50IU/l。根据儿童肿瘤学组织(COG)的标准，如果甲胎蛋白（AFP）高于机构正常标准范围(通常为>10 ng/ml)和/或人促绒毛膜性腺激素（HCG ）>100 IU/l，则定义为非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCTs)。这些是用于确定无需活检即可治疗的患者的实际阈值。 临床特征 颅内生殖细胞肿瘤的发病高峰期发生在二十岁左右。最常见的部位是松果体区(50%-60%)和鞍上区域(30%-40%)。鞍上肿瘤对视力造成影响的风险可能超过80%。诊断时视觉障碍及视野缺损的发生率为40%到超过90%。少见的部位包括基底神经节和脑部其他部位。有时候，可以出现多个肿瘤，通常围绕第三脑室和包括松果体和鞍上肿瘤的“双病灶（bifocal）”实体性生殖细胞肿瘤，可帮助明确诊断。通常累及松果体区的生殖细胞肿瘤会造成导水管阻塞，引起颅内压升高，超过50%的病例还会导致出现Parinaud综合征(垂直凝视麻痹和假性Argyll-Robertson瞳孔)。鞍上生殖细胞肿瘤通常伴有尿崩症，也可能表现为青春期延迟、以及发育迟滞，或性早熟。从最初出现症状到作出诊断的时间取决于肿瘤的生长速度，相比非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCT），生殖细胞瘤通常上述过程较长，据报道中位数时间在数月到3年。 鞍上和松果体区病变的鉴别诊断中包括垂体腺瘤、颅咽管瘤、蛛网膜囊肿、胶质瘤、脑膜瘤或转移性病变。 诊断 诊断是基于临床表现，肿瘤标记物(血清和脑脊液中人绒毛膜促性腺激素HCG和甲胎蛋白AFP均须评估)，脑脊液细胞学和影像学。对于无分泌的肿瘤，活检对于准确的组织学分型至关重要，可排除其他恶性肿瘤。诊断时可出现软脑膜(30%)和脑室(10%)播散。 其他中枢神经系统位置的疾病在影像上的表现可定义转移性疾病，同样在欧洲和北美脑脊液细胞学阳性，也可诊断肿瘤转移播散，但在日本没有以此诊断。双病灶疾病一般被认为是局部的。完整的分期诊断对决定治疗相当关键。 肿瘤标记物 这方面的临界值并不明确，会导致潜在误诊的风险。如果脑脊液或血清中的AFP或HCG水平高于规定的临界值，可以诊断非生殖细胞性生殖细胞肿瘤。临界值是诊断颅内生殖细胞肿瘤的常识性的方法，旨在尽可能减少与活检或切除相关的神经外科并发症的风险。在一些国家，诊断仍然需要靠组织活检或大体手术全切除后的组织学检查。表1总结了各种肿瘤亚型的血清/脑脊液肿瘤标记物情况。 表1各种肿瘤亚型的血清/脑脊液肿瘤标记物
影像 颅脑脊柱轴的磁共振扫描对于评估疾病的严重程度至关重要。在磁共振成像中，颅脑生殖细胞瘤表现为等信号或T1加权成像上的轻度低信号，在T2加权成像上为高信号。一般来说,生殖细胞瘤可能会均匀性增强(图1)。T1加权图像出现高信号，如出血，高蛋白液体或脂肪和囊性成分，提示非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCTs）。畸胎瘤的不均匀性更强，具有囊性成分，能显示出现周围脑水肿。通常基于放射影像表现很难区分不同的组织学亚型。 图1所示。颅内生殖细胞肿瘤的影像学特征。生殖细胞瘤诊断时的磁共振(MRI): 在诊断时T1加权MRI扫描显示鞍上区(A)有明确的病灶，钆剂均匀强化(B-D)。在治疗结束时的磁共振成像(E-H): T1加权MRI扫描(E)钆剂增强(F-H)显示完全有效。治疗9年后随访MRI扫描:在诊断时T1加权MRI显示鞍上区(I)有不明确的病灶，并有钆剂不均匀强化，显示囊变区域(J-L)。 活检和脑脊液细胞学 目前，如果存在血清和/或脑脊液肿瘤标记物异常升高，以及放射影像学表现为典型的颅内生殖细胞肿瘤，通常不需进行活检。在难以确定的情况下，可在内镜下、立体定向下或开颅手术活检。疑似患有颅内生殖细胞瘤的所有患者应获取脑脊液进行细胞学检查和脑脊液的甲胎蛋白（AFP）和人绒毛膜促性腺激素（HCG）的检测。 表2.欧洲和日本颅内生殖细胞肿瘤的风险分层；
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