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1 探索 · 认知 ▼▼▼ 如果这篇文章很难懂 不要紧 不会直接往后翻 你只要了解这门学科 在现在是如何被应用 就可以了   今天我们要讲的是一门新的学科 一项涉及到中医药科研领域的新技术 「分子对接」 分子对接技术， 是一种在计算机技术、分子生物学、分子药理学等多学科发展的基础上逐渐形成的辅助药物分子设计的技术与手段。 它对于阐明药物作用机理有重要的理论意义。 该技术在药物虚拟筛选、药-靶/酶-底物作用机理解释、化合物构效关系分析、药物的设计和改造、蛋白结构功能研究、蛋白质理性/半理性设计等方面得到广泛的发展，是当下医药研究领域关注的热点技术。 1.分子对接的原理 这是一部分读起来上头的文字，如果上头，可跳过不读   目前公认的分子对接原理有两个，一个是锁钥原理，一个是诱导契合学说。 锁钥模型（lock and key model）原理是E. Fisher于1894年提出并最早应用于解释受体与配体作用的理论模型，它认为配体和受体之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别。突出除空间构象上要相互匹配之外，二者间的相互作用还应满足能量匹配，即所谓的互补匹配原则———配体与受体二者要在空间立体结构、静电作用、范德华力作用、氢键及疏水作用等各方面互补匹配。锁钥模型中把受体和药物分子作为刚性结构处理，因此对药物和受体结合前后三维结构和构象变化较小的过程做出很好的解释，但对于结合前后构象变化较大的解释稍显不足。 基于酶－底物（配体）相互作用时，酶的构象受底物的诱导发生变化，Koshland提出了诱导契合理论（ induced fittheory ）。分子对接其实质就是采用计算机技术，模拟酶和底物的结合过程，底物与相应的酶结合，进而诱导酶蛋白构像发生改变，从而二者契合形成酶－底物复合物，但这种构象的诱导变化是可逆的。诱导契合理论扩展到药物—受体相互作用，是受体分子与药物结合和解离时，构象发生可逆性变化。 2.分子对接的分类 下面还是些上头的文字， 可跳过不读   （1）刚体对接 指在对接计算过程中，参与对接的主体与客体分子构像均不发生变化，唯独只有分子的空间位置和姿态的改变。在这类对接中，主体和客体的空间形状均被视为固定不变，所以其对接方法简易化最高，从而计算难度和计算量都较小。因此适合用于考察结构比较大的体系，例如蛋白质间及蛋白质与核酸之间的对接。Stoddard 等采用刚性对接法，把配体和受体主链结构当作刚性处理，用二元对接方法成功地将麦芽糖和蛋白质进行了对接。 （2）半柔体对接 指在对接计算过程中，受体的构像是刚性的，固定构象不变，只允许配体的构像在一定范围内变化，如固定某些非关键部位的键角与键长等。半柔性对接方法因具备兼顾计算量与模型的预测能力，而被广泛应用于小分子和大分子（蛋白质、酶或是核酸）间的对接。目前常用的分子对接程序有FIexX、DOCK、AutoDock等。 （3）柔体对接 在对接计算过程中，允许配体和受体的构象发生自由变化，因其对接精确度非常高，且最接近于真实的对接情况，常用于精确考察分子间的识别情况。正因为柔体对接精度高，所以此类对接要求计算量巨大，且耗时长，而对计算机软硬件系统要求也很高。最具代表性的分子对接软件为FIexX、Mang oni等用柔性的配体对柔性的受体进行了对接。 3.分子对接的用途 这部分就当作科普来读吧  （1）为先导化合物的发现和优化提供了有效的工具 研究小分子探针与细胞内生物大分子的相互作用，确认小分子在生物体内的作用靶点，为新药开发寻找新的突破口；以结构生物学为基础，对正常生理过程中及与肝癌、肝炎等疾病相关的重要蛋白质的结构和功能进行系统的研究与分析，得到蛋白质药靶的三维结构，进行药物与靶标蛋白相互作用的动力学模拟研究；同时充分利用现有药物分子或中草药有效成分，经修饰和优化，设计具有更高活性的先导化合物。 早期的药物设计偏重于提高小分子活性的设计， 并取得一定的成果。药物研究过程一般是先利用化学计量学方法找到在分子和细胞水平活性较好的化合物，然后进行实验室动物实验，即小分子要发展成药物必须满足：具有良好的吸收、分布、代谢和排泄性质以及较低的毒性。在这个过程中，人们认识到越早淘汰那些性质较差的化合物，就越能更有效地减少人力、物力和药物的开发周期。因此，发展、利用各种分子对接方法进行新药的发现已经成为一个研究热点。 （2）利用有机小分子作为有效的工具来探测生命体系 因为小分子化合物能够与靶标生物大分子作用并抑制或激活蛋白质的生物功能。许多生物学家利用有机小分子作为有效的工具来探测生命体系。以分子对接为前提，帮助人们了解 DNA 损伤和修复的机理，合成出对某些与基因突变有关疾病的治疗药物。 此外，有学者用分子对接方法研究短小芽孢杆菌木聚糖酶与底物木聚糖的作用。因为木聚糖主要存在于农业产物中，如：秸秆，玉米棒子， 所以木聚糖酶可以降解这些农业废物。 （3）反向对接及蛋白数据库搜寻在药物研究中的应用 近年来，发现单个靶点设计的小分子药物往往不适用于较为复杂疾病 （神经性疾病、糖尿病、癌症等），而临床一些疗效好的药物往往同时作用于多个靶点。因此，一种用于小分子配体潜在结合蛋白分子的搜寻新的配体—受体反向对接（reverse docking）方法被提出。反向对接及蛋白数据库搜寻在药物研究中主要体现在两方面。 一方面是可以帮助生物活性己知但作用机制尚不明确的候选药物（化学合成物或天然产物），确定其潜在结合的靶蛋白，从而为其作用机制的解析提供新思路。 另一方面是可以为已知药物或药物先导物（作用机制明确），提供化合物次级结合蛋白信息，此外，次对接还可以预测与药物或候选药物毒副作用相关的潜在作用蛋白，对药物研发候选分子的安全性评价提供了一种便捷、高效的工具。 （4）分子对接在新药开发早期药理学研究的应用 各类药物的安全性和有效性的评估仍主要基于动物实验，但在实验中这种较高剂量的药物通常显示出一些过量的迹象，这引起了关于准确性和可靠性的问题。另外就是动物的安全性和有效性研究非常昂贵，或者它会引起道德和伦理问题。根据FDA的报告，超过90％的有希望的新化学实体（NCEs）在人体试验中失败，原因可能是疗效或安全性问题。从制药行业的角度来看，为了尽量避免NCEs开发中后期的失败，分子对接研究主要在开发过程的早期阶段进行。 重 点 来 了 4. 分子对接在中医药领域的热点应用 这部分要打起精神来认真阅读  （1）分子对接在中药潜在靶点预测中的应用 中药成分的复杂性致使其作用靶点的多样性，即使用指纹图谱等试验方法得到中药的主要成分，通过虚拟筛选等手段也很难得到“一药一靶”或者“一种成分一个靶点”的结果。 分子对接技术很好的解决了这一难题，“多靶点-单配体”对接模式根据空间和能量匹配，小分子化合物与生物大分子相互识别形成分子复合物，从而预测药物潜在作用靶点。 （2）分子对接在中药药效物质筛选研究中的应用 中药药效物质是指中药中含有的能够表达药物临床疗效的化学成分组，是中药进入机体内作用于多个靶点并产生整体功效的化学组分群，包括单味中药材的固有成分、制备过程形成的中间产物、以及与机体相互作用形成的新的代谢产物。 临床疾病治疗少用单味中药而多用复方，且中药成分复杂多样，所以很难判定是单味中药还是多味中药的协同作用在发挥疗效，故应用分子对接技术对单味/复方药效物质筛选既相对简便，又能够获得更精确的结果。 当前对中药药效物质及其研究方法的文献众多，但绝大多数无法详细阐明作用机制，即使有些药物的药理活性成分已经被证实，但其药效物质基础和作用机制仍不完全明确。运用分子对接技术对中药药效物质进行虚拟筛选以显示其独特优势，为中药临床研究及新药研发提供理论依据。 （3）分子对接在中药活性成分与靶蛋白作用机制研究中的应用 分子对接技术将已知的小分子活性物质与相关的靶蛋白进行对接，可以从分子水平阐明中药效应成分与靶标的作用机制。目前，在阐明中药活性成分与心血管疾病、癌症等很多疾病研究领域的相关靶蛋白作用机制方面，分子对接技术发挥了重要作用。 （4）分子对接在中药配伍作用机制研究中的应用 中药配伍作为中医药精华内容的一部分，其独特规律和功效优势已被长期的临床实践所证实，然而部分中药伍用迄今仍难以揭示其现代科学内涵。将分子对接技术用于中药配伍研究有其独特优势，可以从分子层面阐明配伍作用机制。 （5）分子对接在评价药物毒副作用机制中的作用 药物安全评估是新药开发的主要课题，动物实验和临床试验的目标之一是评估候选药物的毒性和副作用，然而用于药物开发的这些试验耗费了大量的时间和金钱，且成功率较低。分子对接技术可以快速的预测出药物的毒副作用，有利于降低药物研发的成本，减少新药研发的时间。 1 中药的现代化研究已经进入了一个新时期，运用现代科学技术与传统中医药理论相结合，阐明中药的作用机制以及药理作用，是中医药科学研究的必经之路。 分子对接为中药研究提供了一个新思路，在中药研究领域的优势逐渐显现出来。 |
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