【原】Nature展望：SARS-CoV-2的ADE效应

2020年07月13日，来自美国华盛顿大学医学院的Herbert W. Virgin团队在Nature杂志上发表了题为“A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2”展望性观点文章：

“对SARS-CoV-2潜在ADE效应的展望”

引言

抗体依赖的疾病增强(Antibody-Dependent Enhancement, ADE)效应是疫苗开发和抗体治疗中的常见疑虑，而引起当前全球大流行的SARS-CoV-2的疫苗设计尤其需要注意这一点。但目前我们缺乏临床指征或免疫实验标准来区分重度病毒感染和ADE。体外系统或动物实验也无法用以预测ADE风险。因此，对于当前的COVID-19，我们一方面需要确定针对SARS-CoV-2的保护性免疫相关的临床指征，另一方面在用免疫干预治疗时需要仔细分析安全性。

背景

抗体的被动免疫疗法自1918年以来使人类在面临传染性疾病中受益很多，抗体的产生也是评价疫苗有效性的可靠指标。抗体发挥其活性来抵御病毒的机理主要分为两方面：1.中和作用(Fab结合病毒入侵宿主细胞的蛋白来抑制入侵)；2.效应功能(Fc招募其他免疫反应成分)。

尽管抗体对机体对保护作用很重要，但是其在病毒感染时也有增强疾病严重程度的可能性，即ADE效应，这曾在呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗、麻疹病毒疫苗以及登革出血热中有临床观察到。机理一方面可能是抗体Fc介导病毒入侵宿主细胞；另一方面是因为抗体效应功能引起的细胞因子释放导致组织损伤加剧。

这篇文章通过综述理解ADE相关的临床表现、体外分析及动物模型来为SARS-CoV-2的疫苗和抗体开发提供参考，期望评估ADE产生的根本原因的一些猜想：1.抗体低亲和力导致其中和效果减弱或没有；2.产生交叉反应性抗体；3.抗体滴度。并判断是否有实验方法可以可靠预测ADE的发生。

评估ADE需要注意的原则

1. 体外的抗体依赖效应不能预测ADE，需要有临床表现的证据；

2. 动物模型的人类抗体评估结果需要谨慎对待，因为物种特异性；

3. 抗体反应依赖于被递呈的肽段；

4. 不同病毒导致人类病理发生的机制不同。

ADE的临床观察经验

1. RSV

福尔马林失活的RSV疫苗(FI-RSV vaccine)导致更多的小孩因支气管炎/肺炎入院，被称为疫苗相关的增强型呼吸性疾病(VAERD)。

最新研究表明，非中和性抗体可能是其易感因素，抗原抗体复合物引起的补体激活导致疾病恶化。

2. 流感

流感中的交叉反应性抗体可能是ADE发生的易感因素。非中和性的交叉反应性抗体可以结合流感病毒但是无法阻断其进入细胞，反而以Fab依赖的方式加速病毒进入细胞。

3. 登革

临床经验表明，登革热的ADE效应与低抗体滴度相关，而高抗体滴度就具有保护性。登革热相关ADE的发生依赖于：1.不同株的病毒抗原性不用；2.在表达FcgR的髓系细胞中复制；3.不同病毒亚型可以接连感染同一个人。

人类SARS-CoV-2感染时的ADE风险评估

目前COVID-19的临床经验尚不足以判断ADE或其他免疫增强机制的作用(Table1)。

抗体效应的体外研究

抗体效应的动物模型研究

1. 小动物模型

2.非人灵长类模型(NHP)

最后

• 需要更多的机制研究来阐明是否小动物或NHP模型的病毒感染能够预测ADE在人体中的发生；

• 需要在临床试验中直接检测安全性并确定针对SARS-CoV-2其他病原之间的疫苗/抗体保护之间的联系。
  

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