王拥军教授：双联抗血小板里程碑 THALES 研究解读

抗血小板治疗是缺血性卒中治疗及预防的重要策略，在近 20 年间取得了飞速发展，但从单药阿司匹林抗血小板治疗到双联抗血小板的突破，经历了艰难而又令人兴奋的探索历程。

探索历程上的里程碑

截至目前共有 8 项临床试验，奠定了缺血性卒中抗血小板治疗研究历程中的 8 个里程碑（图 1）。

图 1：八个里程碑——CAST/IST（1997），MATCH（2004），PRoFESS（2008），SPS3（2012），CHANCE（2013），SOCRATES（2016），POINT（2018）和 THALES（2020）

在王拥军教授的 CHANCE 研究（第 5 个里程碑）发表之前，双联抗血小板策略一直缺乏循证医学证据，学术界普遍认为双联抗血小板治疗不仅不能降低卒中复发率，相反还会增加出血风险。

王拥军教授结合系统分析和临床实践，提出了抗血小板治疗的新方法，即在发病后 24 小时的时间窗内，启动中低剂量阿司匹林与氯吡格雷双靶点联合抗血小板药物治疗，短程应用 21 天（简称为 CHANCE 新方法），经 4 年的临床试验证实此方法可使高危非致残性脑血管病患者 90 天复发风险相对下降 32%，且未增加出血风险。

2013 国际卒中大会，王拥军教授首次向全世界公布 CHANCE 研究的结果，引起全球瞩目。CHANCE 研究首次突破「双抗」治疗「禁区」，为缺血性卒中和 TIA 患者的治疗开辟新途径。

CHANCE 研究也是双联抗血小板治疗历程上的分水岭，将全球神经病学家、临床研究专家的目光聚焦至高危非致残性脑血管病患者人群。王拥军教授作为这一研究领域的引领者，也是 THALES 研究学术指导委员会核心专家及中国区 PI，将为大家解读第 8 个里程碑式研究的结果。

THALES 

研究解读

THALES 研究（NCT0335429）是一项以临床事件为主要终点的全球多中心三期试验。

研究旨在比较「替格瑞洛联合阿司匹林」双联抗血小板治疗与阿司匹林单药治疗用于非重症急性缺血性脑卒中( NIHSS 评分 ≤ 5 分）或高危短暂性脑缺血发作患者（TIA，ABCD 2 评分 ≥ 6 分或合并同侧颅内外动脉狭窄）的疗效和安全性。

THALES 研究选择发病在 24 小时以内 HR-NICE 人群，按照 1：1 的比例随机分配至替格瑞洛加阿司匹林治疗组（简称双抗组）和安慰剂加阿司匹林治疗组（简称单抗组），进而评估两种治疗对 30 天卒中或死亡的影响差异。

研究结果显示，双抗组能够显著性降低 30 天的主要终点事件（HR 0.83 95% CI 0.71-0.96）。

在安全性终点（GUSTO 定义的严重出血）方面，双抗组提示有更高的出血风险（HR 3.99 95% CI 1.74-9.14）。

该研究结果提示比起接受单抗治疗的患者，接受双抗治疗的急性缺血性卒中或 TIA 患者，30 天的联合终点（卒中或死亡率）较低。在安全性方面，替格瑞洛发生严重出血事件的风险较高，但风险没有超过获益。因此我们有充分的理由在轻型卒中或高危 TIA（HR-NICE 人群）中使用这种治疗方案。

替格瑞洛

更好的选择

对于当前 HR-NICE 人群，中国的 CHANCE 方案是国内外指南一致推荐的治疗，CHANCE 研究采用的是氯吡格雷加阿司匹林的双抗方案。

氯吡格雷在急性缺血性卒中和 TIA 人群积累了很好的循证证据。但氯吡格雷是前体药物，在人体内需要经过肝脏 CYP2C19 酶转化后发挥药效，而亚洲人群中携带 CYP2C19 功能缺失等位基因（LoF）的比例更高，这些人容易出现氯吡格雷抵抗。

CHANCE 研究的药物基因组结果也证实，58.8% 患者携带 CYP2C19LoF，拉低了氯吡格雷在整体人群中治疗的临床疗效。

替格瑞洛是新一代 P2Y12 受体拮抗剂，为非前体药物。这就意味着两大优势，吸收后直接起效，在急性期治疗中能更早能达到抗栓疗效。其次，不受代谢酶影响，人群抗血小板反应性一致，降低基因抵抗风险。 

PRINCE 研究也证实，与联合使用氯吡格雷及阿司匹林相比，轻型卒中或 TIA 患者急性期使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗可显著降低血小板活性，抗血小板药物抵抗风险降低。

随着 THALES 研究验证了临床获益，替格瑞洛可以成为携带 CYP2Cl9LoF 或无条件进行基因检测的患者重要选择，解决临床未被满足需求。

历史照亮未来，征程未有穷期，在双联抗血小板治疗领域，王拥军教授并没有停止探索的脚步。

由首都医科大学附属北京天坛医院发起的 CHANCE-II 研究是基于药物基因组的 III 期临床试验。其目的是探索在 CYP2C19LOF 患者中用替格瑞洛替代氯吡格雷是否有更好的临床结局。

这项研究计划纳入 6396 例急性 HR-NICE 患者，也是全球脑血管病第一个基于药物基因组进行干预的临床试验。相信这项实验的开展将会替格瑞洛用于脑血管病二级预防提供更为坚实的循证医学证据。

后记

世界卒中组织（WSO）候任主席指出，在过去 10 年里，卒中领域的突出成就和进展主要有三个方面：早时间窗和晚时间窗动脉取栓治疗的肯定获益；临床试验证实特定时间内使用短期、双重抗血小板治疗可以减少复发；发展和应用了先进影像技术助理患者的诊治。

在取得的成绩中，中国的临床研究也作出了卓越的贡献。目前中国在临床试验领域取得了长足的发展，临床研究开展的数量急剧增加，但是也存在野蛮发展的隐患，包括缺乏临床试验专业人才的系统性培养、缺乏临床试验顶层设计、临床试验开展配套体系不完整、临床试验在患者人群中宣传不到位等问题。

令人欣慰的是，临床研究已经逐步获得政府、高校、科研机构的重视，比如，首都医科大学已经设立流行病学与临床试验学系。同时，越来越多的制药公司选择在中国建立中心临床实验室、开展多中心临床试验，现在正是我国开展临床研究的黄金时期，也是一个重要机遇。

王拥军教授作为脑血管疾病临床研究领域的专家，希望能够携手大家，共同抓住这一机遇，为中国的临床试验研究规范蓬勃发展贡献自己的一份力量。