一直以来，卒中领域双重抗血小板治疗（DAPT）的探索之旅充满坎坷。既往研究结论不一，关于DAPT的应用时长，以及在阿司匹林的基础上联合何种P2Y12抑制剂等问题众说纷纭。近日，一篇关于AIS/TIA早期DAPT的荟萃分析结果在2021 ACC年会公布，能否解答这些大家困惑已久的疑问？让我们来一探究竟。最新荟萃分析结果证实：早期DAPT疗效确切但增加严重出血风险[1]美国东部时间5月15日，一项系统回顾性荟萃分析的研究结果在第70届美国心脏病学会（ACC）年会上以壁报形式发布。该研究结合已完成的大型随机对照试验的数据，比较了早期（＜24h）DAPT（在阿司匹林的基础上联合氯吡格雷或替格瑞洛）与单一抗血小板疗法（SAPT）（仅使用阿司匹林）治疗急性缺血性卒中（AIS）或短暂性脑缺血发作（TIA）的有效性和安全性。研究通过MEDLINE电子检索确定了符合标准的已发表试验，关键词包括：“氯吡格雷或替格瑞洛”、“阿司匹林”、“缺血性卒中”、“短暂性脑缺血发作”和“随机对照试验”。最终纳入3项重磅随机对照试验——CHANCE、POINT和THALES中21067名患者的数据。研究定义的有效性结局为发生缺血性卒中和全因死亡率。安全性结局为严重出血。使用分层贝叶斯随机效应模型进行荟萃分析以汇总结果。结果显示DAPT显著降低了患者发生缺血性卒中的风险（HR：0.73；95%CI：[0.54，0.97]），但增加了严重出血的风险（HR：2.48；95%CI：[1.07，5.26]）。接受DAPT患者的死亡率无显著增加（HR：1.29；95%CI：[0.73，2.23]）。同时，敏感性分析显示分析结果稳健。该结果证实了DAPT用于AIS/TIA发病早期的疗效，但代价是增加严重出血风险，提示DAPT用于AIS/TIA二级预防的理想应用时长仍有待验证。既往研究结果不一，DAPT应用时长、联合药物种类等仍难以定论上述荟萃分析研究结果的公布无疑为DAPT的理想应用时长再添疑云，但关于卒中领域DAPT的探讨远不止于其应用时长，在阿司匹林基础上联合何种药物也是目前难以定论的问题。CHANCE：阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d安全有效回顾既往研究，CHANCE是第一个证实在阿司匹林基础上联合氯吡格雷能在AIS治疗中获益的临床研究。研究随机选取了5170名发病24h内的轻型缺血性卒中（NIHSS≤3分）或高危TIA（ABCD2≥4分）患者为受试者，随机分为阿司匹林（75mg/d，持续21d）联合氯吡格雷（负荷剂量300mg，之后75mg/d，持续90d）治疗组，或阿司匹林（75mg/d，持续90d）单药组。结果证实，发病后24h内使用阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d可减少轻型卒中患者90d内缺血性卒中复发率（8.2% vs 11.7%；HR：0.68；95%CI：0.57%-0.81%；P＜0.001），且不增加出血风险[2]。POINT：阿司匹林联合氯吡格雷治疗90d有效，但增加严重出血风险2018年发表的POINT研究也证实了阿司匹林联合氯吡格雷治疗的有效性。POINT研究募集了10个国家、269个地区的4881例受试者，将氯吡格雷首次负荷剂量定为600mg，且治疗时程延长至90d。结果发现虽然DAPT显著降低了缺血事件的发生（5.0% vs 6.5%；HR：0.75；P=0.02），但在安全性结局上，双抗治疗组的90d严重出血风险显著高于单药组（0.9% vs 0.4%；HR：2.32；95%CI：1.10-4.87；P=0.02）。研究者通过对POINT的治疗时程分析，确定了在阿司匹林基础上联合氯吡格雷的治疗方案对应的短期临床获益更大，CHANCE研究推荐的21d即为最佳治疗时程[3,4]。但在阿司匹林基础上联合氯吡格雷存在一个难以忽视的问题。氯吡格雷是一种前体药物，需要经过CYP2C19酶的转化才能发挥药效，其疗效受CYP2C19 LOF基因影响。一项纳入国内外15项研究中4762例经氯吡格雷治疗的缺血性卒中或TIA患者的荟萃分析发现：与非携带者相比，CYP2C19 LOF基因携带者的卒中和复合血管事件的发生风险显著增加92%。而我国高达58.8%的人携带CYP2C19 LOF基因，易出现氯吡格雷抵抗，对临床结果产生不利影响[4,5]。THALES：阿司匹林联合替格瑞洛治疗30d有效，但显著增加严重出血风险2020年，旨在探索阿司匹林联合替格瑞洛治疗AIS安全性和有效性的THALES研究结果发表。THALES研究纳入11016例发病24h内的轻中度AIS（NIHSS≤5分）或高危TIA（ABCD2评分≥6或同侧症状性颅内颅外动脉狭窄≥50%）患者，随机分配至阿司匹林（首日300-325mg，随后75-100mg/d）联合替格瑞洛（首日180mg，随后90mg，2次/d）治疗组或阿司匹林单药组，为期30天。结果显示，阿司匹林联合替格瑞洛治疗能显著降低患者30d内卒中复发或死亡风险（5.5% vs 6.6%；HR：0.83；95%CI：0.71-0.96；P=0.02），在改善功能残疾方面与单药组无显著差异。但阿司匹林联合替格瑞洛治疗使30d内严重出血事件风险增加，联合组是单药组的3.99倍（P=0.001），其中颅内出血的风险是单药组的3.33倍，致死性颅内出血风险是单药组的3.66倍，因出血而停止治疗的比例也显著增加。对THELAS研究进行时程分析发现，出血风险的增加与用药时间无关，可能是替格瑞洛起效快所致[4,6]。DAPT探索之路漫漫，但综合目前为止的重要研究和指南推荐，可以得出以下结论[3,7,8]：➤对于部分轻型卒中或高危TIA患者，在阿司匹林基础上增加P2Y12抑制剂是更优化的治疗选择。但单用P2Y12抑制剂并不优于阿司匹林，也并无其他抗血小板治疗药物被证实在轻型卒中/TIA急性期明显优于阿司匹林。对此，英国学者Perter M.Rothwell在其为THALES研究撰写的述评中指出：阿司匹林仍是卒中患者抗血小板治疗的标准药物。无论决定联合何种药物，除非存在阿司匹林禁忌证，所有TIA患者都应该在发病早期立即服用阿司匹林以预防卒中复发和疾病进展。➤目前仍建议按照指南推荐，对于未接受静脉阿替普酶治疗的急性非心源性卒中（NIHSS评分≤3分）和高危TIA患者，在发病24 h内首选阿司匹林联合氯吡格雷治疗21 d，可有效降低90 d缺血性卒中的复发（Ⅰ类推荐，A级证据）。此外，替格瑞洛在我国尚未获批卒中适应症，THALES研究的发表为未来的临床决策提供了新的选择，但其更高的出血风险也意味着医生在选择替格瑞洛时面临更多的挑战。结合ACC最新发布的荟萃分析与THALES的研究结果，新的疑问也随之浮现：30d是阿司匹林联合替格瑞洛的理想应用时长吗？THALES研究也并非氯吡格雷与替格瑞洛的头对头研究，无法给出直接的证据支持在临床实践中选择哪种药物与阿司匹林联合更优，关于这一问题，期待我国正在进行的CHANCE-2研究能获得令人欣喜的结果。总之，如何寻找DAPT的最佳治疗方案、以及更好地平衡其获益和风险等问题，仍有待今后更多的研究为临床治疗策略提供更为确切的答案，以保证为患者带来最大化获益。1. https://www./pp8/#!/9228/presentation/215342. Wang Y, et al. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.3. 栾璟煜,等.中国卒中杂志.2020,15(8):813-821.4. 王拥军,等.中国卒中杂志,2021,16(2):101-118.5. Pan Y, et al. Circulation. 2017;135:21–33.6. Johnston SC, et al. N Engl J Med.2020;383(3):207-217.7. 王拥军,等.中华内科杂志,2021,02:97-98.8. Rothwell PM. N Engl J Med. 2020 Jul16;383(3):276-278.
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