ACS特殊人群抗血小板治疗的2018中国专家建议解读

自2009年“精准医疗”的概念诞生以来，传统医疗的模式逐渐被打破，精准医学的开展正在不断深入。对于心血管疾病的治疗也在发生着由传统方式向个体化治疗的方向的转变。根据近年国内外冠心病特殊人群抗血小板治疗临床研究成果，结合我国临床现状和从业专家的临床经验，《急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议》为12类特殊人群抗血小板治疗提供个体化指导意见。

2017年，《中国循环杂志》刊登了最新版的《中国心血管病报告》，指出我国心血管病防治工作已取得初步成效，但仍面临严峻挑战。总体上看，无论是城市还是农村的发病率都在逐年升高，自2014年后，农村的发病率已经显著超过了城市，急需引起人们的警惕。冠心病的死亡率排在所有疾病的首位，目前，估计全国有心血管病患者2.9亿；心血管病占居民疾病死亡构成在农村为44.8%，在城市为41.9%，对居民健康的威胁不容忽视。

 

 

图：中国居民心血管病死亡率逐年变化——《中国心血管病报告（2017）》

 

急性胸痛是一种常见的心血管疾病引发的症状。其病因复杂多样，包括急性冠脉综合征（ACS）、主动脉夹层、肺栓塞（PE）、气胸、心包炎、心包填塞和食管破裂等都有可能导致急性胸痛的发生。其病因学诊断对胸痛患者的诊治效果至关重要，因此胸痛的诊断与鉴别诊断往往成为胸痛患者诊疗过程中的重点。

 

血栓的治疗成为急性冠状动脉综合征(ACS)的主要目标

 

当冠状动脉发生粥样硬化，使血管腔狭窄、阻塞，导致心肌缺血、缺氧，甚至坏死而引起心脏病，或冠状动脉出现功能性的改变，临床上统称为冠状动脉性心脏病，简称冠心病。冠心病依据症状主要分为无症状心肌缺血、稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛。其中稳定性心绞痛通常仅由血管腔狭窄造成，血管内不包含血栓，因此预后较好，死亡率较低。不稳定性心绞痛又称心肌梗死，死亡率高，受到了更高的关注。心肌梗死又可以分成两类，即ST段抬高型（STE-ACS）和非ST段抬高型（NSTE-ACS）。遗传因素是诱发冠心病的重要因素之一。此外还包含着许多其他的危险因素，包括：年龄、高血压、血脂异常、吸烟、糖代谢异常、缺乏运动等。

 

由于上述因素的影响，冠脉管腔内脂质在壁上不断积累，产生动脉粥样硬化斑块。病变斑块破裂时，血小板迅速被激活集中，在局部进行凝血，此时形成血栓，把管腔堵塞。这时就会发生急性心肌梗死，阻塞心脏血流，可能引起猝死。因此，对于不稳定性心绞痛患者来说，最危及生命的往往不是动脉粥样硬化的斑块，而是由血小板聚集形成的血栓。治疗血栓的形成即成为了这类患者的主要目标。

 

有哪些药物可以抑制血小板的功能，保持冠脉的流通呢？

 

最经典的药物当属阿司匹林。该药目前被广泛应用于心血管疾病患者一级预防和二级预防的首选药物。但是，单用阿司匹林效果不佳，仍会导致较高的死亡率。临床上需要结合其他抗血小板药物联合应用，针对性治疗。氯吡格雷是一种里程碑式的新型药物，作为抗血小板受体拮抗剂，它能够强力抑制血小板功能。对于急性冠脉综合征患者的治疗，提供了一个非常可靠的选择。随后，另一种类似药物替格瑞洛的诞生，以其更强的功效著称，使临床治疗的前景更前进了一步。

 

基于循证医学探讨，《中华心血管病杂志》于2018年4月发表了《急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议》，为12类特殊人群抗血小板治疗提供了个体化指导意见。这12类ACS特殊人群包括了高龄、脑血管疾病、合并肺栓塞、伴消化道出血病史、既往溶栓治疗、糖尿病、合并痛风或高尿酸、合并肾功能不全、行冠状动脉旁路移植术（CABG）、合用口服抗凝药、血小板计数低、缺铁性贫血等。对待这些特殊的患者，需要医生根据其独特的病症进行个体化的治疗。

 

1，高龄

 

高龄ACS患者临床情况复杂。患者冠状动脉病变常呈多支血管、多部位弥漫病变的特点，PCI或CABG手术成功率降低，并发症增加，导致缺血风险增加；且凝血因子水平增加，导致出血风险也增加。高龄患者常伴多合并症，并同时服用多种药物，可能导致药物相互作用。此外，高龄患者常被排除在随机对照研究之外，缺乏询证，因此应谨慎用药。一项名为COMMIT的多中心、随机对照研究提示：氯吡格雷联合阿司匹林能够显著降低高龄STEMI患者心血管事件的发生风险。也有其他临床研究表明，替格瑞洛大出血的风险与氯吡格雷无差异或高于后者。

 

因此针对中国高龄ACS患者抗血小板治疗的临床推荐策略为：对于年龄≥75岁的ACS患者，推荐氯吡格雷作为首选的P2Y12抑制剂。

 

2，溶栓治疗

 

在不具备直接PCI条件的医院，溶栓是有效的再灌注手段，推荐无相对禁忌症且发病时间在12小时内的患者行溶栓治疗（IA）。CHINA-PEACE研究提示我国STEMI患者首选溶栓比例高达30%以上。溶栓治疗后仍有15~20%复发心肌缺血/冠脉再闭塞，同时合并严重出血并发症增高1~2%。CLARITY-TIMI28研究表明：STEMI患者溶栓后使用氯吡格雷+阿司匹林联合治疗临床获益更优。另一项名为PCI-CLARITY的研究对STEMI患者+PCI后用药的研究也提示了相似的结论。替格瑞洛相比氯吡格雷，会显著增加溶栓患者30天时总出血事件的发生。

 

综上，对于溶栓治疗患者抗血小板治疗的临床推荐：1）STEMI患者溶栓后尽早给予双联抗血小板治疗（DAPT），阿司匹林300mg，随后100mg/d；≤75岁者给予氯吡格雷300mg负荷剂量（≥75岁患者给予75mg负荷剂量），随后75mg/d，持续治疗至少12个月；2）STEMI溶栓患者不推荐使用替格瑞洛，但溶栓后行PCI的患者，可权衡出血和缺血风险考虑在溶栓48h后使用替格瑞洛。

 

3，合用口服抗凝药

 

ACS患者中10~21%会合并房颤口服DAPT+OAC的出血风险是单用一种药物的3~4倍。因各种合并症需长期应用口服抗凝（OAC）时，氯吡格雷是目前证据最充分，指南唯一推荐的P2Y12抑制剂。多项临床研究比较了各种口服抗凝药联合氯吡格雷治疗ACS及ACS合并其他症状的患者的治疗效果，均得出一致结论，无论是阿司匹林、利伐沙班、达比加群等，在联合氯吡格雷时均有可能会造成出血事件的增加，因此也建议在治疗中减少口服抗凝药种类的使用。

 

对于合用口服抗凝药的ACS患者抗血小板治疗时，中国专家建议：1）低出血风险（HAS-BLED≤2）的ACD合并房颤患者，不论支架的类型，起始（N）OAC和阿司匹林及氯吡格雷三联抗栓治疗持续6个月，在（N）OAC和阿司匹林或氯吡格雷治疗之12个月；2）高出血风险（HAS-BLED≥3）的ACS合并房颤患者，不论临床状况（稳定性冠心病或ACS）和置入支架类型（裸金属支架（BMS）或新一代DES），应根据缺血风险给予起始（N）OAC+氯吡格雷两联治疗，或（N）OAC+阿司匹林和氯吡格雷三联抗栓治疗持续12个月，在（N）OAC或OAC+阿司匹林或氯吡格雷双联抗栓至12个月；3）如使用OAC，可考虑以下方案减少出血风险：①达比加群110mg，bid基础上加用一种P2Y12抑制剂（氯吡格雷75mg/d；如氯吡格雷效果不理想，可考虑加用替格瑞洛）；②利伐沙班15mg，qd基础上加用氯吡格雷75mg/d；③利伐沙班2.5mg，bid基础上联合DAPT（氯吡格雷75mg/d+阿司匹林100mg/d）。

 

4，肺栓塞（或静脉血栓栓塞症）

 

目前，对于合并VTE的ACS患者抗血小板治疗尚无相关临床证据。基于临床经验专家推荐：1）ACS合并急性PTE：药物溶栓治疗后，可选择阿司匹林+氯吡格雷+（N）OAC三联抗栓治疗至少3个月，后根据病情决定是否停用（N）OAC；2）ACS拟行支架置入术合并急性PTE：①除非紧急支架置入，否则均应优先按指南处理急性PTE，并联用阿司匹林，尽可能在完成PTE的抗栓治疗3个月后，再行支架置入；如病情不允许，应尽可能置入BMS，以缩短三联抗栓治疗时程，减少出血；②短期（4周）使用三联疗法后，可选择华法林或（N）OAC+氯吡格雷的二连疗法至12个月。

 

5，脑卒中/TIA

 

卒中目前已经成为全球第二大，中国第一大致死病因。约12.3~16.6%的ACS患者有卒中/TIA病史。ACS合并脑卒中/TIA患者出血和缺血风险均显著增高，抗栓治疗更重视出血和缺血的平衡。临床证据显示，既往卒中/MI/症状性PAD的ACS患者，氯吡格雷+阿司匹林临床获益优于阿司匹林单药。对于轻型缺血性卒中及高危TIA患者，替格瑞洛对复合终点降低率低于DAPT疗法。

 

因此对于脑卒中/TIA患者抗血小板治疗的临床推荐为：1）既往有缺血性卒中TIA病史的ACS患者，推荐阿司匹林（100mg，1次/d）+氯吡格雷（75mg，1次/d）持续12个月；2）ACS双抗治疗期间发生颅内出血，应停用DAPT（双联抗血小板治疗），权衡出血和再发缺血事件的风险，于病情稳定2~8周后，适时恢复适度的抗栓治疗，可先启用氯吡格雷治疗，随后继续DAPT治疗。

 

6，伴消化道出血病史患者

 

抗血小板治疗会显著增加高风险患者消化道出血的风险。行PCI出院后自发性出血人群中，消化道出血约占77.2%。氯吡格雷与PPI类药物联用可以显著降低胃肠道出血风险。

 

对于近期消化道出血病史患者抗血小板治疗，专家推荐：1）具有高危消化道出血风险的ACS患者（包括老年人、服用华法林、糖皮质激素或NSAIDS等），推荐在氯吡格雷和阿司匹林基础上服用PPI；2）既往有消化道出血史的ACS患者进行抗血小板治疗时应联合应用PPI3~6个月，其后可考虑继续或间断服用PPI；3）DAPT期间发生消化道出血的患者，如必须停用一种抗血小板药物，则首先停用阿司匹林，必要时停用两种抗血小板药物。病情稳定后，3~5天恢复氯吡格雷，5~7天后恢复阿司匹林；4）服用替格瑞洛发生消化道出血的患者，出血稳定后，可换用氯吡格雷维持治疗。必要时可联用PPI，首选泮托拉唑，其次为埃索美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑。

 

7，合并糖尿病

 

约32%的ACS患者合并糖尿病，增加血栓、出血风险。糖尿病患者多为高龄、合并症发病率高。糖尿病患者PCI后接受≥12个月DAPT可降低支架血栓风险，但会增加出血风险。ACS合并糖尿病患者三联抗血小板临床获益优于DAPT。

 

基于此专家建议：1）合并糖尿病的ACS和/或PCI患者，推荐阿司匹林（100mg，1次/d）+替格瑞洛（负荷剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d），或阿司匹林（100mg，1次/d）+氯吡格雷（负荷剂量300mg，维持剂量75mg，1次/d）治疗至少12个月；2）合并糖尿病的ACS患者行PCI后，可三联抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）6~9个月，后维持双抗治疗至少12个月。

 

8，合并肾功能不全

 

CURE研究发现，氯吡格雷可降低ACS合并CKD患者心血管性死亡风险，并且不会增加患者出血及肾性不良事件的风险，优于替格瑞洛。

 

对于合并肾功能不全患者抗血小板治疗的临床推荐：1）对重度肾功能不全（eGFR < 30ml/min）患者，应首选阿司匹林100mg/d联合氯吡格雷75mg/d；2）对轻中度肾功能不全（30ml/min="">< egfr=""><>

 

9，合并痛风/高尿酸血症

 

我国痛风及高尿酸血症人群增长较快，且痛风及高尿酸血症增加患者冠心病风险。替格瑞洛会升高血尿酸水平，增加痛风的风险。因此专家建议：1）痛风急性发作时首选氯吡格雷75~150mg/d，病情稳定后尽早加用阿司匹林75~100mg/d+氯吡格雷75mg/d，6~12个月后改为氯吡格雷75mg/d长期维持；2）支架后应用DAPT过程中发送痛风，应权衡缺血和痛风危害，可考虑在氯吡格雷和阿司匹林DAPT基础上合用抗痛风药物；3）ACS合并痛风治疗，应考虑阿司匹林对血尿酸的影响，小剂量阿司匹林（75~325mg/d）可轻度升高血尿酸，一旦证实了阿司匹林增加了痛风风险，立即停用阿司匹林或换用西洛他唑+氯吡格雷。

 

10，合并缺铁性贫血

 

合并缺铁性贫血的冠心病患者病情更严重，预后差，出血性和缺血性事件风险增加。对于合并贫血的ACS患者的抗血小板治疗尚无相关临床研究证据，更多是来自医生的临床经验。目前临床推荐：1）贫血患者选择抗栓治疗时需充分权衡缺血和出血风险，如果贫血原因不明或难以纠正，应限制使用DES，因为后者需延长DAPT的时间；2）经DES治疗后的ACS合并贫血患者，推荐DAPT治疗12个月，治疗过程中应对出血风险及骨髓抑制风险进行检测，并根据实际情况调整DAPT疗程，如患者伴高出血风险，则应考虑DAPT治疗6个月后停用P2Y12受体抑制剂；3）经DES治疗后的稳定冠心病合并贫血患者，DAPT治疗3个月后停用P2Y12受体抑制剂。

 

11，低血小板计数

 

合并血小板减少的ACS患者临床上并不罕见。这类患者接受血运重建及抗血小板治疗的安全性仍然不明确，目前临床推荐：1）如ACS患者血小板计数低于100×10⁹/L且大于60×10⁹/L，需谨慎评估DAPT的安全性。低出血风险患者可首选氯吡格雷联合阿司匹林治疗，高出血风险患者可考虑使用单药（氯吡格雷或阿司匹林）治疗，避免使用替格瑞洛；2）如ACS患者血小板计数低于60×10⁹/L且大于30×10⁹/L，建议使用单药（氯吡格雷或阿司匹林）维持治疗，避免使用替格瑞洛；3）如ACS患者血小板计数低于30×10⁹/L，建议停用所有抗血小板药物，并避免行PCI；4）如ACS患者血小板计数短期下降超过30×10⁹/L，不建议继续抗血小板治疗，应积极纠正原发疾病后再评估抗血小板治疗的安全性。

 

12，CABG围手术期患者

 

CABG围手术期患者的治疗情况较复杂，专家对CABG前抗血小板治疗推荐：1）正在服用低剂量阿司匹林（75~100mg）的患者，术前无需停药；2）对于计划行CABG且正在接受P2Y12抑制剂治疗的患者，应考虑术前停用替格瑞洛至少3天，停用氯吡格雷至少5天；3）近期接受P2Y12抑制剂治疗的患者，可用血小板功能检测指导停药后CABG的时机，以缩短患者CABG术前等待时间；4）如使用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂，至少应于术前2~4h停用；5）对于存在血流力学不稳定、病情进展的MI或极高危冠状动脉病变，有急诊CABG指征者，无论抗血小板治疗如何，推荐立即行CABG治疗，不宜延期。

 

而对于CABG后抗血小板临床治疗的推荐为：1）正在接受DAPT的ACS患者（ACS和STEMI），CABG术后，若无需长期服用口服抗凝药，应尽快回复P2Y12抑制剂治疗，持续12个月；2）如患者无进行性出血事件，推荐CABG术后6~24h内给予阿司匹林治疗，无限期服用；3）氯吡格雷75mg，qd可作为阿司匹林不耐受或者过敏患者的替代治疗，并在CABG术后无限期使用；4）行CABG的患者，若伴有MI病史且出血风险较高（如PRECISE-DAPT≥25），6个月后应考虑停用P2Y12抑制剂治疗；5）若患者伴有较高缺血性风险（有MI病史、行CABG术），且耐受DAPT，无出血并发症，DAPT可持续治疗12~36个月。

 

综上所述，氯吡格雷和阿司匹林在各类ACS特殊人群中的使用范围较广，面对出现合并症的ACS患者，替格瑞洛尽管有着更强大的抗血小板功能，但也因其增加了出血风险而受到了很多限制，仅在少数安全范围内可以采用。临床上面临不同病情的患者时，建议医师参考指南，具体分析，合理谨慎选择药物，尽力实现让更多的患者受益。