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TechColoproctol. 2020Jul;24(7):761-764. Doi:10.1007/s10151-020-02239-0 背景 转移性癌是结直肠癌（CRC）患者的主要死亡原因。CRC分期对于预测预后、提供最佳治疗并最终降低死亡率至关重要。淋巴结转移（LNM）是CRC的一个不利标志，因为它们通常被认为是形成远处转移的途径。淋巴结转移对治疗决策的影响最大。在影像学上怀疑存在LNM可能时，提示直肠癌患者需要新辅助治疗，在切除的标本中发现LNM时，提示结肠癌患者需要辅助治疗。将LNM视为癌症扩散的标志，已经指导开展了大量工作，以改善临床和病理学淋巴结分期，以及包括可评估最少淋巴结在内的质量标准[1]。而且，完善淋巴结切除术的新手术技术逐渐成熟，例如全直肠系膜切除术（TME）[2]。Hohenberger等提出了TME的结肠癌对应技术，采用中央血管结扎技术（CVL）联合完整结肠系膜切除术（CME），其目的，特别是CVL的目的，是通过提高淋巴结清扫数量来提高生存率[3]。 然而，近年来，随着发现其他形式的局部扩散可能是更强的预后因素（例如血管侵犯，神经周围生长和肿瘤沉积），LNM在癌症扩散中的重要性受到挑战[4，5]。此外，克隆分析还可以进一步确定转移灶的来源和它们与LNM的关系[6]。尽管手术是治疗CRC的基础，但重要的是要确定我们希望通过扩大手术切除范围想要实现的目的，以及我们愿意以增加并发症为代价来清扫更多淋巴结的意愿程度。 淋巴结：远处转移途径，还是生物标志物？ 淋巴结清扫术被认为有多种目的。首先，当随访持续进展期的病例时，LNM成为远处转移的途径，LNM的清扫术是治疗性的，并且可以提高患者的生存率。实际上，根据标准化手术技术（如TME），清扫淋巴结组织可以提高生存率[7]。但是，尚不清楚这个原因是由于清扫LNM还是紧邻淋巴结的其他结构引起的。此外，有证据表明，在大多数CRC患者中，LNM本身并不是通往远处转移的途径。人群为基础的研究表明，40-60%的异时性转移发生在没有LNM的患者身上[8]。Knijn等的研究也表明，无论有无LNM，肝或肺转移灶的分布规律相等[9]。这些研究支持这样一种假设：转移性扩散也可以独立于淋巴扩散而发生，尤其是向肝脏和肺部扩散。2017年，Naxerova等人的通过研究原发性CRC肿瘤，LNM和远处转移之间的进化关系，得出了转移模式改变。在65％的病例中，没有证据表明LNM引起远处转移[6]。尽管这是一项针对少数患者并且大部分为肝转移的研究，但这可能意味着超过三分之二的远处转移并非源自LNM。 其次，由于LNM是重要的预测和预后因素，淋巴结清扫术后的分期能够进一步优化患者的治疗。然而，LNM不再是CRC转移的唯一或最强的预后因素。已经发现了几种新的预后因素，包括壁外血管侵犯（EMVI）和肿瘤沉积（TD， tumor deposits）。EMVI与生存率降低相关，并在肝和肺转移预测中增加了LNM分层的预后价值。与LNM相比，TD在预测肝、肺和腹膜转移方面具有更大的预测预后能力[10]。可以想到，EMVI和TD都是形成转移的实际途径[10，11]。 考虑到当前的证据，可以质疑将LNM作为CRC远处转移的唯一途径是否合理。LNM可能是远处转移扩散的几个途径之一，并且它们在很大程度上作为几种生物标志物之一发挥作用（即作为进展期疾病的标志）。 壁外血管侵犯和肿瘤沉积：远处转移的途径 在癌症局部扩散的研究中，EMVI和TD已显示出有可能是另外的途径。CRC超出固有肌层的静脉侵入称为EMVI。EMVI提供了进入肠道解剖学高速血管回流的途径，因此增加了血液转移扩散的风险。存在EMVI时肝转移风险增加，这支持了EMVI可能形成远处转移的血液动力学途径的假设[12]。目前，血管侵犯已经作为结肠癌的组织学危险因素被纳入指南，需要考虑进行辅助治疗。 TD是肠壁周围脂肪（即结肠系膜和直肠系膜）中肿瘤细胞的聚集体，存在于20-25％的患者中。多年来，它们已被纳入TNM分期，被认为是（或不是）淋巴结，并根据大小、外形或其他组织学结构的表现进行分层[10]。但是，将TD和LNM在一起分组是不正确的，因为它们具有不同的预后价值和独特的生物学特性。TD可从多种起源发展而来，包括神经周围、血管周围、血管内和淋巴管侵犯，使它们可进入多个解剖途径，因此可能增加其转移能力。 基于预后证据及其进入的解剖途径，已经假设EMVI和TD可以在导致远处转移时形成不同于LNM的其他途径。EMVI和TD的切除为接受TME或CME的患者的生存优势提供了另一种解释。绝大多数TD位于淋巴结附近，并已被作为常规淋巴结清扫术顺带切除[13]。然而，重要的是要注意，目前没有任何研究报道EMVI或TD与Hohenberger等人提出的CVL切除的额外淋巴结有相似性。 扩大淋巴结清扫术的基本原理：观点仍然先进吗？ 对癌症扩散机制的了解随着时间的推移逐渐深入，有必要评估在CME之外进行扩大手术切除范围的依据是否合理有效。 Hohenberger等人提出的手术技术，包括两个方面：沿系膜平面的解剖（即CME）和CVL。CME的基本原理是可以理解的，因为LNM以及其他潜在的转移途径（EMVI和TD等）都位于肠系膜之内。切除这些途径可中断转移扩散，从而提高生存率。这种类型的切除术代表更高的手术质量的理念已被广泛接受，如今已成为许多CRC外科医生的治疗标准[14]。 相反，有关CVL的几个问题应该提出解决。首先，CVL的定义是无可争议的，CVL是指在供应相应结肠段的血管根部结扎。但是，后续的根部淋巴结清扫的范围是可变的。主要供应血管根部的血管结扎结合淋巴结清扫术被称为D2切除术。对于右半结肠切除术，将供应血管结扎在肠系膜上静脉的右侧，而完整保留肠系膜上静脉的淋巴脂肪组织。已经证明，在这个水平上的血管结扎与残余动脉长度的极高的变异性有关[15]。D3切除术代表扩大的淋巴结清扫术，其中包括沿血管根部的淋巴结。这意味着血管被结扎在肠系膜上静脉和肠系膜上动脉的根部，并且沿肠系膜上静脉/动脉的前面清扫了淋巴脂肪组织。Hohenberger等人提出的外科手术步骤，被认为比D3标准更广泛，主要是因为增加了纵向切除范围[16]。其次，与CME相比，采用CVL进行更广泛的淋巴结清扫术的基本原理尚不清楚。通过进行CVL有助于更广泛的切除术是基于这样的理念，即与单独的CME相比，更广泛的淋巴结清扫术具有更多的治疗作用和预后益处。但是，这两种说法都有争论。当看到CVL的治疗效果时，证据是矛盾的。一些研究显示复发率和无病生存率（DFS）有所改善，而一项系统评价显示，排除Hohenberger研究的结果后，CME联合CVL的DFS并没有改善[3，17，18]。CME联合CVL导致更高的术后死亡率，以及更多的术中和术后并发症[19]。因此，当前证据不足以说明CVL优于常规CME。不仅临床证据相互矛盾，而且对CVL的治疗作用的基本原理也提出了质疑。CVL的目的是清扫更多的淋巴结，而有证据表明LNM并不是远处转移的唯一途径，EMVI和TD是另外的途径。有人提出进行CVL时，EMVI或TD也可以在更大范围上切除。但是，EMVI和TD都提供了血液转移扩散的机会，一旦发生，它不能通过切除淋巴组织来阻止（图1）。由于目前尚无法评估哪种途径导致哪位患者发生远处转移，因此就阻止转移扩散和改善生存率而言，尚不清楚有多少比例的患者将从CVL切除更多淋巴组织中受益。 在目前的TNM分期系统中，LNM的存在对预后影响最大。但是，如果发现LNM位于CVL的水平并不靠近原发肿瘤，扩大淋巴结清扫术只会提供额外的预后信息，从而提高分期。这种类型的跳跃转移似乎仅发生在2％的CRC患者中，这使我们质疑额外的预后证据，停止切除更大范围的淋巴结[20]。此外，在这些生物标记物的存在可以改善分期之前，我们必须弥补在CVL水平上存在EMVI或TD的知识空白以及它们在转移性扩散中的确切作用的知识空白。 结论 关于CME的基本原理的争论很少，并且已经在日常实践中广泛应用。但是，关于CVL的实施仍存在争议。由于缺乏应用CVL联合CME的标准化定义，使得难以阐明该项技术的研究结果。此外，LNM作为CRC转移的唯一标志的作用，随着发现其他可能的远处转移途径，已经不再是没有争议，例如出现EMVI和TD。有了这些理解，更广泛的淋巴结清扫术（如Hohenberg等人提出的CVL）的额外价值，成为并不吸引人的分期选择。今后的研究以及治疗或分期的进展，不应把重点放在LNM上，而应设法更好地了解超出LNM意义的CRC扩散。 图1结肠癌扩散的不同途径和中央血管结扎（CVL）的作用。CVL的目的是切除沿肠系膜动脉的中央淋巴结形成的更多淋巴组织。但是，如虚线所示，与传统的D2淋巴结清扫术相比，EMVI和TD所致的远处转移途径不会逐渐被CVL阻止。
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