 Treatment of Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: An Official ATS/ERS/ESCMID/IDSA Clinical Practice Guideline: Executive Summary Clin Infect Dis. 2020 Jul 6;ciaa241. doi: 10.1093/cid/ciaa241. PMID: 32628747Eur Respir J. 2020 Jul 7;56(1):2000535. doi: 10.1183/13993003.00535-2020. PMID: 32636299 非结核分枝杆菌肺部疾病的治疗： ATS/ERS/ESCMID/IDSA官方临床实践指南：执行总结 翻译｜唐颖1、申芳芳2、刘泽世3、白志宇4、迪力夏提5、应颖秋6 审校｜张利军7、魏风芹8、宁永忠9、鲁炳怀10 1吉大一院；2山西长治和平医院；3西安交大二附院；4天津海河医院；5新疆区第六医院；6北医三院；7重庆医大二院；8青岛市市立医院；9北京市垂杨柳医院；10中日医院 宁按：已经看到两个翻译版本了。希望我们的翻译对您另有帮助。同时，强烈鼓励大家阅读原文——翻译再好，也不能代替原文的阅读与思考。 摘要：非结核分枝杆菌(Nontuberculous mycobacteria，NTM)有190多个种和亚种，其中一些可导致各个年龄段人群发病，并影响患者肺部和肺外部位。本指南关注于由最常见的NTM病原体引起的成人肺部疾病（不包括囊性纤维化或HIV感染），如慢生长NTM中的鸟分枝杆菌复合群、堪萨斯分枝杆菌和蟾蜍分枝杆菌，快生长NTM中的脓肿分枝杆菌。几个国际领先的呼吸学会和感染病学会(ATS、ERS、ESCMID、IDSA)精心挑选确定了一个专家组，成员包括肺科、感染病和临床微生物学、检验医学和患者权益倡导专家。对22个PICO(人群、干预、比较、结果)问题进行了系统性综述（systematic reviews），使用GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation，即对推荐的评估、发展和评价进行分级)方法编写、制定了推荐，并进行分级。本指南提供31项有关NTM肺部疾病治疗的循证推荐。本指南适用于对NTM肺部疾病患者提供医疗保健的专业人员，包括感染病和肺部疾病方面的专业人员。  美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)、欧洲临床微生物学和感染病学会(ESCMID)和美国感染病学会(IDSA)联合发起了本指南的制定，以更新成人非结核分枝杆菌(NTM)肺部疾病的治疗推荐。NTM有超过190种和亚种(http://www./mycobacterium.html)，其中许多会导致各个年龄段人群发病，并可影响肺和肺外部位。试图用目前指南的制定方法在单一指南中涵盖如此广泛的菌种和疾病是不可能的。因此，本指南关注的是由最常见的NTM病原体引起的成人肺部疾病（不包括囊性纤维化或HIV感染）。这些病原体包括慢生长NTM中的鸟分枝杆菌复合群(MAC)、堪萨斯分枝杆菌和蟾蜍分枝杆菌，速生长NTM中的脓肿分枝杆菌。指南中包括22个PICO(人群、干预、比较、结果)问题和相关推荐。专家组经过精心挑选，并对利益冲突进行了筛选，包括肺科，感染病和临床微生物学，检验医学和患者权益倡导专家。推荐基于GRADE评价，总结如下。如GRADE建议，推荐分为“强”或“有条件的”（表1），短语“we recommend（我们推荐）”用于强推荐，“we suggest（我们建议）”用于有条件的推荐。 宁按：recommend和suggest须有翻译/汉语区分。本文前者一律译为“推荐”，后者一律译为建议。Recommend=推荐；suggest=建议。Recommend（即推荐）见III、VI（第二条）。 本执行总结是专家组对22个PICO问题推荐的浓缩版。支持每个推荐的详细背景、方法、证据摘要和基本理由的描述可以在全文、附带的在线补充材料中找到。 表1：对强和有条件的(弱的)推荐的解释
资料来源：GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation，即对推荐的评估、发展和评价进行分级)工作组 NTM肺部疾病的诊断标准 2007年指南包括诊断NTM肺部疾病的临床、影像学和微生物学标准[4]。目前的准则也建议使用这些标准将患者归类为NTM肺部疾病（表2）。对于符合临床和影像学标准的NTM肺疾病患者的痰液分离出NTM的意义必须给出解释：包括培养阳性时菌体的量和具体的种属名称。从呼吸道标本中分离出来NTM可能是污染菌，因为一些患者虽然从他们的呼吸道分离出NTM但并没有显示进行性疾病的证据。以临床诊断为目的时，推荐痰培养阳性>1次，且相同的NTM菌种(或脓肿分枝杆菌亚种)痰培养阳性≥2次。据研究表明，临床意义重大的MAC肺疾病患者是不可能仅有单次痰培养阳性的，痰培养阳性≥2次的比例高达98% [5]。 表2 NTM肺部疾病的临床和微生物学诊断标准a
资料来源：美国ATS/IDSA官方声明[4]。 缩写：AFB，抗酸杆菌；NTM，非结核分枝杆菌。 a培养出不经常遇到的或通常代表环境污染的NTM时，须专家会诊。疑似NTM肺部疾病，但不符合诊断标准时，应遵循诊断标准直到诊断明确确立或排除。作出NTM肺部疾病的诊断本身不必然意味着治疗，治疗与否是基于对患者的潜在风险和益处进行评估后再做出的决定。 b当培养物2次NTM培养阳性时，分离株必须是相同的NTM菌种（或脓肿分枝杆菌的亚种），以符合疾病（诊断）标准。 NTM的致病性因菌种而异，比如戈登分枝杆菌很少引起人类疾病，但堪萨斯分枝杆菌通常是应该考虑的致病菌[8]。对低致病性的菌种如戈登分枝杆菌，确定其是否为真正的致病菌，需要连续数月反复培养阳性，并具备强有力的临床和影像学证据。但对于堪萨斯分枝杆菌，单次培养阳性已经是开始治疗的充分证据[9]。NTM各菌种的致病性也可能存在地域差异 [9, 10]。 值得一提的是，对于NTM肺部疾病患者仅仅因为符合诊断标准并不意味着一定需要抗生素治疗。对患者治疗前需要对致病性进行仔细评估，包括患者接受治疗的风险和获益，患者的愿望、接受治疗的能力、治疗的目标都是需要与患者进行讨论的。某些情况下，“观察等待（watchful waiting）”可能是首选的行动阶段。 具体PICO问题的推荐 本指南涉及22个PICO（人群、干预、比较、结果）问题，提出了31个推荐。对所涵盖的每一个NTM，推荐的系统性组成包括：治疗方案的药物、给药频率、治疗疗程。 NTM肺部疾病的治疗（问题I-II） I 患有NTM肺部疾病的患者是否需要开启抗微生物药物治疗或等待进一步证据再治疗（watchful waiting，观察等待）？ 推荐： 1.符合NTM肺部疾病诊断标准的患者（表2），尤其是伴有痰抗酸杆菌涂片阳性和/或空洞性肺部疾病的，我们建议开启治疗而不是观察等待（有条件推荐，效果评估的确定性极低）。 评述： NTM肺部疾病开启抗微生物药物治疗的决策，需要基于临床因素、感染种类、个体患者的优先事项三者综合判断以实行个体化。任何治疗决定都应该包括与患者的讨论，讨论内容包括抗微生物药物治疗的潜在副作用、围绕抗微生物药物治疗益处的不确定性和包括再感染在内的复发的可能性（特别是在结节性/支气管扩张性疾病的情况下）[11-13]。 II NTM肺部疾病的患者应该接受经验性治疗还是根据体外药物敏感试验结果治疗？ ------------------------------------------------- 推荐： 1.鸟分支杆菌复合群（MAC）肺部疾病患者，我们建议使用大环内酯类药物和阿米卡星治疗时，基于敏感性的治疗优于经验治疗（有条件推荐，效果评估的确定性极低）。 2.堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）肺部疾病患者，我们建议使用利福平治疗时，基于敏感性的治疗优于经验治疗（有条件推荐，效果评估的确定性极低）。 3.蟾分枝杆菌（M. xenopi）肺部疾病患者，专家组认为尚无足够证据以作出关于支持或反对基于敏感性进行治疗的推荐意见。 4.脓肿分枝杆菌（M. abscessus）肺部疾病患者，我们建议使用大环内酯类药物和阿米卡星治疗时，基于敏感性的治疗优于经验治疗（有条件推荐，效果评估的确定性极低）。大环内酯类药物，需要14天培养和/或erm(41)基因测序，以评估潜在的诱导性大环内酯类耐药。 评述： 尽管所有主要的抗分枝杆菌药物的体内、体外效果相关性还没有证实，但根据临床和实验室标准协会（CLSI）指南[14-15]，从确诊患者中分离出的NTM菌株，建议对特定药物进行基线药敏试验。其他药物的敏感性试验可能有用，但尚无足够数据来作出具体推荐。 III 大环内酯类药物敏感的MAC肺部疾病患者，是否需要给予包含大环内酯类药物的3药治疗方案，还是给予不包括大环内酯类药物的3药方案？ 推荐： 1.大环内酯类药物敏感的MAC肺部疾病患者，我们推荐包含大环内酯类药物在内的3药治疗方案优于不包含大环内酯类药物的3药治疗方案（强推荐，效果评估的确定性极低）。 评述： 虽然还没有发现大环内酯类药物治疗的设计良好的随机试验，但大环内酯类药物敏感性一直是肺部MAC治疗成功的预测因子[16-18]。治疗方案中大环内酯类药物的缺失与痰培养转阴率显著降低和高死亡率有关[16-18]。因此，专家组成员强烈认为大环内酯类药物应该包括在治疗方案中。 IV 新诊断的大环内酯类药物敏感的MAC肺部疾病患者，是需要选择以阿奇霉素为基础的治疗方案，还是选择克拉霉素为基础的治疗方案？ ------------------------------------------------- 推荐： 1.大环内酯类敏感的MAC肺部疾病患者，我们建议应用以阿奇霉素为基础的治疗方案而不是以克拉霉素为基础的方案（有条件推荐，效果评估的确定性极低）。 评述： 专家组认为阿奇霉素优于克拉霉素，因为它有较好的耐受性，较少的相互作用，较低的药量，每日一次给药（single daily dosing），且疗效相同。不过，当阿奇霉素不可用或不耐受时，克拉霉素是一种可接受的替代品。 V MAC肺部疾病患者，是需要接受包含阿米卡星或链霉素肠外给药的治疗方案，还是不包括二者在内的方案（without a parenteral amikacin or streptomycin-containing regimen）？ ------------------------------------------------- 推荐： 1.伴有空洞或进展/严重支气管扩张或大环内酯类药物耐药的MAC肺部疾病患者，我们建议给予包括阿米卡星或链霉素肠外给药在内的初始治疗方案（有条件推荐，效果评估的确定性中等）。 评述： 缺乏相对有效的口服药物，除了氨基糖苷类药物肠外给药外，几乎没有其他选择可用于“强化”标准口服的MAC疗法。专家组认为在空洞、进展/严重支气管扩张或大环内酯类药物耐药的MAC肺部疾病患者中该治疗益处大于风险，且服用至少2-3个月的氨基糖苷类药物是风险和收益之间的最佳平衡点。 VI 大环内酯类药物敏感的MAC肺部疾病患者，应该使用带有阿米卡星吸入治疗方案还是不带有阿米卡星吸入治疗方案来治疗？ ------------------------------------------------- 推荐： 1.最近诊断为MAC肺部疾病的患者，我们建议既不使用阿米卡星吸入（肠外剂型），也不使用阿米卡星脂质体吸入混悬液（ALIS）作为初始治疗方案的一部分（有条件推荐，效果评估的确定性极低）。 2.根据指南治疗至少6个月后治疗失败的MAC肺部疾病患者，我们推荐在治疗方案中加入ALIS，而不仅仅是标准的口服治疗（强推荐，效果评估有中等确定性）。 评述： 随机对照试验已证明当根据指南加入ALIS治疗难治性MAC肺疾病时[19, 20]ALIS的有效性和安全性。目前美国FDA已批准ALIS用于治疗难治性MAC肺部疾病。如问题V所述，建议伴有空洞、进展/严重支气管扩张或大环内酯类药物耐药的MAC肺部疾病患者给予包括阿米卡星或链霉素肠外给药在内的初始治疗方案。 VII 大环内酯类药物敏感的MAC肺部疾病患者，治疗方案是选择包含大环内酯类药物在内的3药方案还是2药方案？ ------------------------------------------------- 推荐： 1.大环内酯类药物敏感的MAC肺部疾病患者，我们建议使用至少3种药物（包括大环内酯和乙胺丁醇）的治疗方案，它优于（单用大环内酯类药物和乙胺丁醇）的2药方案（有条件推荐，效果评估的确定性极低）。 评述： MAC肺部疾病治疗的重点是防止大环内酯类药物耐药的产生。专家组担心目前可用的数据[21]不足以准确算出2药方案获得性大环内酯类耐药的风险，因此建议包含大环内酯类药物的3药方案。 VIII 大环内酯类药物敏感的MAC肺部疾病患者，基于大环内酯类药物的治疗方案是应该选择每天给药还是每周3次给药？ ------------------------------------------------- 推荐： 1.对肺内非空洞性结节或支气管扩张性的MAC肺病疾病患者，如果大环内酯类药物敏感，我们建议基于大环内酯类药物的治疗方案每周3次给药，而不是每天1次给药（有条件推荐，效果评估的确定性极低）。 2.伴有空洞或严重/进展性支气管扩张性的MAC肺病疾病患者，如果大环内酯类药物敏感，我们建议基于大环内酯类药物的治疗方案每天1次给药，而不是每周3次给药（有条件推荐，效果评估的确定性极低）。 张按：原文2中nondular bronchiectatic中nondular是错误的，应该是nodular。 评述： 结节性/支气管扩张的MAC肺部疾病的间歇疗法和每日疗法有相似的痰转化率，且比每日疗法的耐受性更好[22, 23]。现有研究中，一个非常重要的发现是间歇疗法不会出现发展为大环内酯类药物耐药。空洞性MAC肺部疾病没有类似的证据可以证明或支持间歇疗法，所以不推荐。  审稿｜鲁炳怀 审稿｜宁永忠 |
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