|
本文刊于：中华内科杂志,2020,59 (07): 489-492 作者：张胜利 林禾 黄烽 单位：福建医科大学省立临床医学院 福建省立医院 解放军总医院第一医学中心 高C反应蛋白（CRP）水平对多种自身免疫性风湿病病情活动的参考价值已广泛认可，但CRP升高对判定部分系统性自身免疫性风湿病（SARDs）如系统性红斑狼疮、干燥综合征、皮肌炎等合并感染的参考意义还远未受到重视。由于糖皮质激素和免疫抑制剂的长期使用，感染成为SARDs的首位死亡原因。临床常用的感染指标降钙素原在系统性红斑狼疮等疾病活动时亦会增高，因而对病情活动抑或感染的判断存有争议。CRP在SARDs疾病活动或复发时多处于无应答或低应答状态，而红细胞沉降率（ESR）较少受到影响。借助这种分离现象对长期不明原因的发热或有SARDs的提示作用，对确诊的SARDs的发热原因有鉴别诊断作用，连续动态监测CRP水平对治疗高CRP相关性自身免疫性风湿病是否继发感染的参考价值更大。 系统性自身免疫性风湿病（SARDs）如系统性红斑狼疮（SLE）、原发性干燥综合征（pSS）、多发性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）、系统性硬化症（SSc）、原发性抗磷脂综合征（PAPS）等，由于共同部分位点的致病基因及分子通路，临床表现相互重叠，既有差别又有相似之处。随着诊断水平的提高及糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等靶向药物的广泛应用，SARDs的预后得到了显著改善，原发病导致的死亡也逐渐退居次要因素，取而代之的是患者因免疫紊乱和免疫抑制导致的免疫功能进一步低下而并发的感染。红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）是炎症和感染的常用指标，在类风湿关节炎（RA）、脊柱关节炎（SpA）、成人Still病（AOSD）或系统性血管炎中不仅会随病情的恶化或好转而升高或降低，且与疾病的严重程度、预后密切相关，也是达标治疗的重要指标。然而，在SLE、pSS、PM/DM、SSc、PAPS等SARDs中，病情活动或复发时ESR和CRP的一致性被破坏，出现分离现象，即ESR明显升高，CRP保持正常，在合并感染时ESR和CRP又同时升高，当感染控制后CRP下降至正常。借助这种分离现象，长期不明原因发热（FUO）的两大主因，SARDs和感染或两者兼而有之的扑朔迷离或可迎刃而解。目前一些文献只笼统的将ESR和CRP升高作为SARDs疾病活动的指标，并未详细阐述两者升高的不同意义，或者强调疾病活动期会出现两者分离这一现象。但在临床工作中发现，部分同行并不熟悉SARDs患者CRP变化的特点，对发热的SARDs患者是疾病活动抑或感染含混不清，导致在糖皮质激素与抗菌药物的选择上游移不定，坐失良机，甚至治疗上南辕北辙带来灾难性后果。在此，笔者查阅相关文献并结合实际的临床经验，与同行探讨ESR和CRP这两个常用指标在SARDs疾病活动与感染中的反应，以尽快理清诊断，精准治疗，改善预后。 ESR和CRP作为炎症或感染指标已有百年应用史。当机体受到炎症或感染的刺激，CRP在4~6 h内成倍上升，并在36~50 h达峰值，当炎症或感染被清除后，又迅速下降（CRP半衰期4~7 h）。超敏CRP与CRP为同一物质，系采用超敏感技术来测定机体的低炎症状态，超敏CRP与CRP应用方向有所不同，对低炎症水平的糖尿病、代谢综合征，以及急性心脑血管等疾病的发生、发展、严重程度及预后的研究判断更有意义[1]。ESR受血浆蛋白扩增反应时间和半衰期较长的影响，在炎症过程开始时变化不快，恢复正常的速度亦比CRP缓慢很多。尽管升高的ESR和CRP均是炎症或感染的标志物，且两者之间又有很高的一致性，但鉴于两者的产生机制和应答速度不同，实际应用时各有千秋。显著升高的ESR与起病相对缓慢的自身免疫性炎症关系更密切，而明显升高的CRP更能准确反映来得快去得也快的感染的严重性。对CRP的连续动态监测可判断感染的发生、发展和转轨。如同人类白细胞表面抗原（HLA）-B27之于SpA、抗核抗体之于SLE，熟练地将ESR、CRP与临床思维结合运用，有助于自身免疫性风湿病炎症活动和/或感染的正确判断。如：（1）临床上不考虑炎症或感染，同时ESR和/或CRP正常，或临床上考虑炎症或感染，同时ESR和/或CRP显著升高则诊断正确的概率较大；（2）临床上不考虑炎症或感染，而ESR和/或CRP显著升高，或临床上考虑炎症或感染，而ESR和/或CRP正常，则考虑是否存在检验错误或随访复测ESR、CRP，重新评估病情，思考诊断是否正确并进一步完善其他检查。 发热是SLE的常见临床表现，25.0%的SLE患者会在病程中出现发热，其中感染性发热的比例为54.4%，SLE相关发热的比例为42.3%。SLE的感染大多发生在病程前5年。最常见的病原体为细菌，其次为病毒和真菌。细菌中以革兰阴性菌为主。感染部位多为肺部，其次是泌尿系感染。因FUO住院的SLE患者比例为5.4%，其中66.0%为感染性发热，疾病控制不佳或病情复发导致的发热比例为34.0%。ESR在SLE疾病活动和/或感染时升高，ESR变化在SLE患者疾病活动无感染与疾病活动伴感染时无显著差异，对疾病活动与感染无鉴别诊断作用[2]。CRP作为炎症和感染的指标，呈偏态分布，因此其正常参考值的界定难以形成共识，一部分研究以<3 mg/L为正常参考值，但普遍认为CRP>10 mg/L更能反映SLE的炎症状态。具体情况应根据当地检测方法而定。SLE患者由于体内抗CRP抗体的存在，以及CRP与免疫复合物的结合导致CRP被迅速清除，致使CRP在SLE疾病活动期呈轻度升高或无应答，但在SLE合并感染时常显著升高，这有助于SLE发热性质的鉴别。Kim等[3]的研究显示，SLE伴感染的患者CRP水平高于疾病活动无感染者（59 mg/L比0.6 mg/L），感染控制后CRP水平下降。CRP对感染的敏感性为100%，特异性为90%，临界值为13.5 mg/L。El-Serougy等[4]的研究显示，SLE感染者CRP水平显著高于未感染者[104.5（25.5，100.9）mg/L比10.3（5.4，23.1）mg/L]，CRP可作为感染标志物，感染的常用指标降钙素原对SLE有无感染无鉴别作用。Wang等[5]的研究显示，CRP（>24.0 mg/L）是SLE感染的唯一独立危险因素，是诊断SLE感染的唯一有效指标，而降钙素原有助于预测SLE疾病活动。ICU住院的SLE患儿疾病活动期合并感染时CRP水平较仅有疾病活动的患儿显著性升高。与SLE中常见表现不同的是SLE合并关节炎和浆膜炎时CRP会明显升高，SLE伴关节炎时CRP为（17.89±11.00）mg/L，肿胀关节的数量越多，受累的关节越大，CRP越高。浆膜炎时的CRP反应亦然，大量浆膜腔积液的浆膜炎，CRP甚至会>100.0 mg/L。尽管关节炎、浆膜炎是SLE的常见临床表现，但CRP与两者关系的研究较少，大样本文献中常常CRP数据缺失，仅有为数不多的个案或小样本研究报道。鉴于CRP的偏态分布，试剂不同，检测值的正常范围不尽相同，各种文献报道亦有差异，笔者以各级医院常用的<10 mg/L为正常范围为例，建议10~20 mg/L（1倍以内）为轻度升高，20~50 mg/L（1~5倍）为中度升高，>50 mg/L（5倍）为显著升高，具体情况结合本单位常用的检测值为准。SLE患者发热伴明显的关节炎或浆膜炎时，CRP中度以上升高，若无明显感染灶，本病导致的发热可能性大。除此之外，发热无感染灶的SLE患者ESR明显升高时，CRP在正常参考值范围内，考虑SLE疾病活动；CRP轻度升高，SLE疾病活动可能性大，但要警惕感染；若CRP中度升高，感染可能性大；若显著升高，高度怀疑感染。 在各种版本的pSS疾病活动性评分量表中，排在第一的是发热，pSS患者发热比例为6%~41%。与SLE比，严重感染的患病率在pSS中的报道很少，Rúa-Figueroa等[6]的队列研究发现，pSS中严重感染的比例为10.1%。与SLE不同，pSS更致命的是伴发B细胞淋巴瘤、肺部、肾脏以及神经系统受累。pSS因其局部或全身炎症性病变以及特征性的高球蛋白血症，ESR在pSS中较健康对照者显著升高。ESR与抗SSA抗体、抗SSB抗体、免疫球蛋白以及小唾液腺活检浸润灶评分相关。尽管有文献报道，CRP在25%的pSS患者中升高，但与健康对照者差异并无统计学意义。同SLE一样，pSS中CRP多处于无应答状态，CRP与免疫球蛋白、抗SSA抗体、抗SSB抗体、类风湿因子、免疫球蛋白以及小唾液腺活检浸润灶评分不相关甚至呈负相关[7]。一项研究显示，pSS合并间质性肺炎者的ESR为（31.2±28.2）mm/1h，CRP为4.8 （2.2, 9.6）mg/L；pSS无间质性肺炎者的ESR为（31.6±28.1）mm/1h，CRP为3.0（0.94, 5.8）mg/L，高ESR水平预测间质性肺炎的进展，而CRP水平与疾病活动性无关[8]。pSS患者CRP的无应答机制与SLE患者存在抗CRP抗体及CRP随结合的免疫复合物被清除不同，体内高滴度的抗干扰素γ抗体的生成抑制了pSS患者CRP升高。由于ESR在疾病活动期的pSS患者中显著升高，而CRP为低应答或无应答，因此在疾病本身所致的发热还是感染性发热的判断类同SLE。无感染灶的pSS患者发热时，若仅ESR明显升高，CRP在正常参考值范围，考虑pSS疾病活动；CRP轻度升高，pSS疾病活动可能性大，但要警惕感染；若CRP中度升高，感染可能性大；若CRP显著升高，高度怀疑感染。 发热亦是PM/DM最常见的临床表现，住院的PM/DM患者发热比例为45.5%，死亡组发热比例高达61.9%，出院组为37.3%，死亡组68.3%的发热与感染相关。Murray等[9]回顾性分析15 407例DM/PM，700例死亡，其中60%的死亡原因系感染所致，生存组的感染发生率为26%。与SLE相仿，感染是PM/DM死亡的首要因素。感染病原体细菌排在第一位，最常见的感染部位是肺。升高的ESR与PM/DM病情活动高度相关，是PM/DM预后不良指标之一，高ESR水平常与间质性肺炎、呼吸衰竭、治疗应答不佳相关。Haas等[10]报道了9例幼年型DM患者，7例病情活动明显的患者CRP未随升高的ESR上升，而是无应答或轻微升高（<10 mg/L），2例患者在感染后CRP明显上升。Enomoto等[11]回顾性分析48例有间质性肺炎的PM/DM患者，其中DM 24例，临床无肌病性皮肌炎（CADM）21例，PM 3例。抗黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）阳性的比例为29%，抗氨酰tRNA合成酶抗体（ARS）阳性的比例为40%。这些患者伴有发热、皮疹、雷诺现象、关节痛等症状，CRP水平基本在正常参考值范围内。另一项合并间质性肺炎的PM/DM研究显示，116例患者CRP为5.7（1.5，17.8）mg/L，其中PM 22例，DM 51例，CADM 43例，三者间的CRP水平差异无统计学意义。由于PM/DM患者高发肿瘤，而肿瘤的发生多伴CRP升高，因此在PM/DM患者中CRP的影响因素较SLE、pSS更多。尽管如此，CRP升高对PM/DM的感染与否仍极具参考价值。无感染灶的PM/DM患者发热时，若ESR显著升高，CRP正常，应考虑PM/DM疾病活动。若ESR显著升高，CRP轻度升高，应考虑PM/DM疾病活动的同时警惕感染及合并肿瘤。若ESR明显升高，CRP也显著升高，应考虑感染的存在。 在探讨这类疾病与ESR、CRP的关系之前，先理清这类疾病的发展规律与临床特征。发热甚至是低热在SSc中不常见，若存在需及时寻找其他的原因，约1/4的SSc患者伴ESR或CRP升高，升高的ESR和CRP与SSc预后不良相关。PAPS是一种非炎症性的自身免疫病，本病导致的发热罕见，ESR在PAPS患者中常轻度升高，同SLE一样，PAPS患者中CRP的无应答或低应答与体内抗CRP抗体的形成有关。若CRP升高多与血栓形成密切相关。未分化CTD中，34%的患者最终发展为明确的SARDs，其中13.1%为RA，6.8%为pSS，4.2%为SLE，2.8%为SSc，4.0%为混合型CTD，3.3%为系统性血管炎，0.5%为PM，12.3%的患者则完全缓解[12]。混合型CTD的中心环节是一种包括SLE、SSc和PM/DM特点的重叠综合征，又并非完全符合其中某一种疾病。重叠综合征多以DM/PM或SSc与其他诊断明确的SARDs重叠。DM/PM与SSc重叠的比例为48.4%，与SLE为29%、与RA为22.6%。SSc与PM重叠的比例为70.6%，与SLE为16.2%，与RA为13.2%。由于未分化CTD、混合型CTD、OS这类SARDs具有SLE、pSS、PM/DM、SSc以及RA等疾病的某些特征，因此发热是这类疾病的常见临床表现，ESR、CRP的升高亦是这类疾病的常见检验指标。在判断这类疾病发热原因是原发病抑或感染所致，可参考上述5类疾病的特征进行分析判断。未分化CTD大多不进展，进展为RA或血管炎的比例不到20%，因此多数情况下，ESR、CRP的分布规律应符合疾病活动期ESR升高、CRP正常或轻度升高的特点。混合型CTD的特点具有SLE、SSc和PM/DM的特征，因此ESR、CRP的规律亦符合疾病活动时ESR升高为主、CRP正常或轻度升高[13]。根据上述重叠综合征的重叠疾病特点，其ESR、CRP的规律与未分化CTD类同。因此，未分化CTD、混合型CTD或重叠综合征无感染灶的发热且具有明显的关节炎或浆膜炎时，CRP明显升高或系原发病所致。除此之外，若无感染灶的发热，ESR明显升高，CRP正常或轻度升高，需考虑原发病所致。若无感染灶的发热，CRP中度或明显升高需高度怀疑感染。 综上所述，对伴有自身免疫病相关症状的FUO者如果ESR、CRP明显升高，需考虑自身免疫病炎症活动和/或感染的可能。对确诊SARDs者伴无感染灶的发热，如ESR明显升高，CRP正常或轻度升高，考虑SARDs疾病活动相关的发热，切勿滥用抗菌药物。若CRP显著升高，需高度怀疑感染所致的发热。在抗感染治疗过程中发热停止，CRP下降或恢复正常意味感染控制。抗风湿治疗过程中已经正常的CRP再度升高，高度怀疑继发感染。此外，连续动态监测CRP对AOSD等本身伴CRP增高的自身免疫病病情活动抑或感染亦有重要意义，糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂治疗过程中高水平CRP逐步下降，意味着本病得到有效控制，若治疗过程中一度下降的CRP再次升高，需警惕继发感染，重新评估病情，调整治疗措施。对CRP显著升高感染原因不明的重症SARDs，需行抗感染治疗，为进一步明确病因争取宝贵时间。正确掌握ESR、CRP在SARDs中活动与感染的规律，并灵活地结合临床表现和其他实验室检查，或可透过纷纭复杂的病情，简洁、准确判断疾病活动和/或感染存在与否，制定合理有效的治疗方案，避免误诊、漏诊或在糖皮质激素/抗菌药物的选择上出现方向性错误，让患者获益。 参考文献（略） |
|
|
