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《StatPearls}》网络版2020年6月12日在线发表由美国University of Tennessee的Qandeel Sadiq; Farhan A. Khan.更新的综述《生殖细胞瘤（精原细胞瘤、生殖细胞的癌症）Cancer, Germ Cell (Seminoma, Germinoma)》。 生殖细胞瘤(GCT)源自原始生殖细胞（primordial germ cells），是一类主要发生于性腺（ the gonads）(睾丸testicles和卵巢ovaries)的不同类型的肿瘤，也可能发生于前纵隔（ the anterior mediastinum）、松果体（pineal gland）和大脑。它们在临床上被分为两大类，具有重要的临床和预后意义:精原细胞瘤（ Seminomas）和非精原细胞瘤（ non-seminomas）。精原细胞瘤通常预后良好，而非精原细胞瘤更有可能出现转移性疾病，以及由两种或两种以上不同的生殖细胞瘤成分组成的混合性生殖细胞性肿瘤（mixed germ cell tumors）。虽然很少见，但GCT也可发生于肾外部位。在没有原发性腺肿瘤的情况下，可出现长期性腺外生殖细胞瘤(EGGCT)，占GCT的1% - 3%。精原细胞瘤占原发性骨外GCT的60%，主要见于身体中线位置，如前纵隔、中枢神经系统和腹膜后。除非另有证明，腹膜后（retroperitoneum）精原细胞瘤通常是原发性性腺精原细胞瘤（ primary gonadal seminoma）的转移性疾病。在中枢神经系统中，松果体和鞍上区域的受累更为频繁。生殖细胞瘤（Germinoma）是一种颅内对应的（counterpart ）精原细胞瘤(性腺外的精原细胞瘤extragonadal seminoma)，约占所有颅内生殖细胞性肿瘤（GCT）的三分之二。 生殖细胞瘤可以是单纯的，也可以是混合的(与其他生殖细胞性肿瘤[GCT]共存，分类为非生殖细胞瘤性[non-germinomatous]生殖细胞性肿瘤[GCT])。非生殖细胞瘤性生殖细胞性肿瘤（GCT）占其余的三分之一，包括胚胎性癌（embryonal carcinoma）、卵黄囊肿瘤（yolk sac tumor）、绒毛膜癌（choriocarcinomas）、畸胎瘤（teratomas）和混合性肿瘤(包含一种以上的组织学成分)。较不常见的受累部位包括脑室旁区域的基底神经节和丘脑。在极少数情况下，同时累及松果体和鞍上区域，称为双灶性生殖细胞瘤（bifocal germinoma）。生殖细胞瘤在青少年中比较常见，通常在二十岁左右被诊断出来。由于肿瘤对放射高度敏感，预后良好，5年生存率大于90%。 病因 尚未完全清楚“性腺外生殖细胞性肿瘤（EGGCT）”的潜在机制。关于这些肿瘤的起源有两种说法，但临床证据不足，对病因的准确解释仍有争议。第一种假说认为，在胚胎发育期，发生了原始生殖细胞的异常迁移（aberrant migration of primordial germ cells），导致它们停止在身体的中线位置。另一种假说则认为生殖细胞从性腺逆向迁移（reverse migration ）到其他位置，从而导致后续肿瘤的发展。荧光原位杂交(FISH)检测发现，等臂染色体（isochromosome）12p在睾丸精原细胞瘤中更为常见。 下一代测序已经确定了几个与颅内GCT发病机制有关的突变。生殖细胞瘤与酪氨酸激酶受体基因(the tyrosine kinase receptor gene ，c-KIT)获得功能性突变有关。其他相关发现（pertinent findings ）是KRAS/ NRAS蛋白的突变，它们是c-Kit受体通路的下游调节因子（downstream regulators）。此外，甲基化谱显示纯生殖细胞有低甲基化，这一发现与原始生殖细胞相似（the primordial germ cells），表示有相同的来源（the same origin）。 流行病学 原发性颅内生殖细胞性肿瘤（GCT）并不常见，在所有中枢神经系统肿瘤中占不到5%，在儿科人群中占脑瘤的3%至11%。它在成人中非常罕见，占所有颅内肿瘤的0.4% - 1%。颅内GCT的发病率在地理上存在差异。与其他种族相比，亚洲人的发病率较高(每10万人中有0.136人患病)。美国颅内GCT的发病率确定为0.10 / 10万人-年。在所有颅内GCT中，生殖细胞瘤（Germinoma）所占比例最大(65%)。诊断的高峰年龄通常在10 - 12岁之间，有相当数量的患者在20岁之前被诊断。男性比女性更容易受到影响。肿瘤主要累及松果体和鞍区/鞍上区域。其他部位也可能受累，尽管丘脑、基底神经节和脑室等部位的不那么常见。有趣的是，肿瘤的位置也可能因性别而异，松果体区肿瘤在男性中更为常见，而在非松果体肿瘤(鞍上/鞍上)中女性稍占优势。 病理生理学 生殖细胞瘤和其他颅内生殖细胞性肿瘤，与神经上皮源起源的肿瘤（the tumors of neuroepithelial origin）相比，具有明显的生物学特性。生殖细胞瘤与精原细胞瘤在形态学上相同(morphologically identical)，但等臂染色体12p是睾丸GCT中最常见的遗传事件（genetic event），在颅内GCT中少见。生殖细胞瘤的分子谱分析显示，受体酪氨酸激酶蛋白c-KIT通路及如RAS-MAPK和PI3K(磷酸肌醇3-激酶)等下游调控因子存在激活突变。KIT信号通常参与原始生殖细胞的增殖和存活。这支持了生殖细胞瘤的生殖细胞起源的理论。Klinefelter综合征(XXY)和唐氏（Down）综合征(47，+21)中发生生殖细胞瘤也已见报道。 组织病理学 镜下观察，松果体和鞍上生殖细胞瘤与睾丸精原细胞瘤和卵巢无性生殖细胞瘤（ovarian dysgerminoma）形态学上相同。肿瘤细胞呈片状排列，中间由结缔组织条带（bands of connective tissue）分隔，混合伴有小淋巴细胞（admixed with small lymphocytes）。单个肿瘤细胞大，圆形或多角形，细胞质苍白或透明，大的泡状核（vesicular nuclei）和突出的核仁（prominent nucleoli）。在某些患者中，存在合胞体滋养层巨细胞（syncytiotrophoblast giant cells），这可能是某些患者人绒毛膜促性腺激素升高的原因。少数患者也存在结构良好的（Well-formed）肉芽肿（granulomas），由于它们通常被误认为结核病（tuberculosis）或结节病（sarcoidosis）而使诊断变得模糊。在这种情况下，免疫组织化学(IHC)有助于突出恶性细胞。 病史和体检 肿瘤的大小和位置是决定疾病临床表现的最重要因素。累及鞍上区域导致下丘脑或垂体功能障碍，并有显著的内分泌功能不全。病人由于尿崩症而出现多尿和多饮。生长衰竭、肾上腺功能不全、甲状腺功能减退、青春期延迟或性早熟也可明显继发于垂体功能减退。肿瘤的背侧扩展（Dorsal extension）可压迫视交叉，导致视觉异常。然而，症状可能是难以捉摸的（subtle），带来严重的诊断延误。 松果体区肿瘤常因梗阻性脑积水而出现颅内压升高(头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿)的征象和症状。也会存在神经眼科异常，其中包括复视（diplopia）和Parinaud综合征，其特征是向上凝视瘫痪（upward gaze paralysis）、丧失光感（loss of light perception）、会聚丧失（loss of convergence,）和眼球震颤（nystagmus）。 全面体检至关重要，特别是眼科和神经病学检查。应该评估初级和第二性征。对幼儿来说，对生长参数的评估也很重要。 评估 对生殖细胞瘤的诊断评估需要影像学检查、血清和脑脊液(CSF)癌基因蛋白（oncoproteins）的测定以及活检以进行组织学确认。 神经成像 磁共振成像（MRI）是诊断和分期的首选成像方式，因为它比CT扫描具有更高的敏感性。生殖细胞瘤形成不同信号强度的均匀性肿块（homogenous mass），T1上可能是等强号或低强号，T2上可能是等强号或高信号。在较晚期的疾病中，生殖细胞瘤可能变得不均匀（heterogeneous ），具有部分囊性外观，并可能侵袭邻近的脑实质。CT扫描显示，与松果体实质肿瘤相比，生殖细胞瘤呈现包覆性钙化（engulfed calcifications），而松果体实质肿瘤的钙化更为明显。然而，仅靠影像学无法区分生殖细胞瘤、非生殖细胞瘤性生殖细胞性肿瘤（GCT）和松果体实质肿瘤。因此，一个完整的评估是至关重要的。 肿瘤标志物 血清和脑脊液中肿瘤标志物肿瘤癌基因蛋白的定量（Quantitation of tumor oncoproteins）有助于区分生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（GCT）。生殖细胞瘤中甲胎蛋白(AFP)和β-HCG水平正常。β-HCG在伴有合胞体滋养层细胞的生殖细胞瘤中可能略有升高，但仍低于50 IU/ml。过高的水平会引起对绒毛膜癌的怀疑。 脑脊液（CSF）细胞学 从治疗的观点，脑脊液细胞学是至关重要的，对脑脊液肿瘤细胞的检测会指出有转移性疾病。 活检 外科手术活检是为获得组织学确认。 免疫组化 免疫组化（IHC）是组织学上必不可少的辅助手段，因为肿瘤对c-kit (CD117)表现出膜性反应，这是生殖细胞瘤的特异性标志物。Oct3/4日也是阳性，但它是非特异性的，且也通过胚胎癌表达。在生殖细胞瘤中也有胎盘碱性磷酸酶(PLAP)的膜和细胞质模式的表达。与其他生殖细胞肿瘤相比，生殖细胞瘤也表达D2-40作为特异性标志物。 由于组织取样有限，活检在鉴别混合性生殖细胞性肿瘤（GCT）时有时不可靠。因此，要正确识别肿瘤，需要仔细研究影像学特征、肿瘤生物标志物和组织学之间的相关性。 治疗/管理 生殖细胞瘤预后好，治愈率高。对放疗(RT)和化疗(CT)高度敏感，5年生存率估计大于90%。全脑室放疗（RT）或化疗（CT）联合降低剂量的脑室放疗（RT）是生殖细胞瘤的治疗标准。 放疗 对于局限性单纯生殖细胞瘤患者，建议先对原发肿瘤进行36Gy的颅脑脊髓照射(CSI)，然后再对原发肿瘤进行50 至 54Gy的推量治疗(boost)。由于CSI有明显的副作用，已不再用于局部生殖细胞瘤。目前的做法是全脑室照射21至24Gy，局部推量治疗至40至45Gy。全脑室照射优于局部放疗，复发机会较少。 化疗 化疗（CT）可以降低照射剂量，从而降低毒性。基于铂的化疗是非常有效的，在低剂量、低容量全脑室照射前使用不同的组合(卡铂、依托泊苷、异环磷酰胺或顺铂、长春新碱、和环磷酰胺)。单纯化疗有较高的复发风险。 对于有MRI证实的播散性生殖细胞瘤或脑脊液细胞学阳性，可采用颅脑脊髓照射（CSI）。目前的做法是利用30Gy的CSI和至45Gy的局部推量治疗，以取得有效的结果。 手术 对生殖细胞瘤的手术切除的作用尚不明确，因为它有损害邻近脑结构的相关风险。手术干预主要局限于获取组织样本进行组织学诊断和阻塞性脑积水。为移除患者的任何对标准治疗方案无效的残留肿瘤，可考虑再次探查（second-look）。然而，这在非生生殖细胞瘤性生殖细胞性肿瘤（GCT）患者中更为常见。 鉴别诊断 鉴别诊断主要取决于病变的位置。 松果体区生殖细胞瘤 对于累及松果体的肿瘤，需排除如松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤和松果体区乳头状瘤等松果体实质性肿瘤。 鞍上生殖细胞瘤 对于鞍区/鞍上生殖细胞瘤、垂体腺瘤/垂体癌、颅咽管瘤、脑膜瘤是重要的考虑因素。 鉴别生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞性肿瘤（GCT），特别是混合性生殖细胞性肿瘤（GCT）是至关重要的，因为它们在治疗反应和总体预后方面存在差异。在作出这种区别方面，成像的作用是有限的。因此，组织学确认是必须的。生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤均可表现为正常的AFP和β- HCG水平。血清或脑脊液AFP水平升高排除生殖细胞瘤的诊断。β- HCG在生殖细胞瘤中升高，生殖细胞瘤有特征性的多核合体滋养层细胞。这种肿瘤通常与性早熟有关。 肿瘤外科 部分或完全的手术切除在生殖细胞瘤的治疗中没有被发现是有前途的。手术干预主要用于脑积水的诊断性组织取样或治疗。 放射肿瘤学 生殖细胞瘤的主要治疗方法是放疗。放疗的剂量根据肿瘤的程度而不同。 局部性生殖细胞瘤 全脑室照射21 至 24Gy，局部肿瘤推量40 至 45Gy对治疗局限性单纯生殖细胞瘤疗效显著。这是单独使用放疗（RT）时的标准方案。传统上，颅脑脊髓照射（CSI）是用于治疗局限性的、单纯的生殖细胞瘤。然而，为了减少治疗相关的毒性，它被全脑室放疗（RT）代替，结果没有任何显著差异的结果。含有分泌β-HCG的合体滋养层细胞的单纯生殖细胞瘤也被视为一种局限性疾病。 播散性生殖细胞瘤 颅脑脊髓照射（CSI）仍然被用于影像学或脑脊液细胞学阳性的转移性疾病患者，因为这些肿瘤需要更积极的治疗。目前正在实践30 Gy的CSI和至45 Gy的局部肿瘤推量治疗。据报道，在24Gy的CSI，以及至40Gy的局部推量前接受两个周期的化疗的弥散性疾病患者的5年生存率高达98%。尚不清楚双灶性生殖细胞瘤(发生于松果体和鞍上区域的肿瘤)是一种局限性的还是转移性的疾病。与全脑照射相比，CSI在这种情况下产生了更大的效果。 复发生殖细胞瘤 单纯接受局部放疗（RT）或化疗（CT）治疗的患者复发率较高。对于复发行放疗（RT）加或不加化疗治疗。脊髓抑制性（Myeloablative）大剂量化疗配合自体干细胞解救，对复发患者也有治疗作用。 内科肿瘤学 生殖细胞瘤是一种化学敏感性肿瘤，对基于铂的化疗的反应良好。然而，放疗时联合化疗更为有效，降低放疗相关的并发症发生率。单独化疗治疗的患者复发率为50%。当执行联合治疗时，复发率降低到20%。目前的治疗建议包括:卡铂第1天和依托泊苷第1 - 3天，剂量分别为600mg /m2/天和150 mg/m2/天，化疗4个周期。随后进行18Gy的全脑室放疗，肿瘤局部推量12Gy。 分期 在开始治疗前确定疾病的程度是至关重要的，因为对于局部和播散性生殖细胞瘤的治疗方法是不同的。使用MRI进行神经影像和脑脊液细胞学腰椎穿刺检查对肿瘤的分期是必不可少的。影像可显示肿瘤累及中枢神经系统的程度。脑脊液中存在肿瘤细胞的表明转移性疾病，患者接受更积极的CSI治疗以获得更好的结果。直接对第三脑室可视化也可用于确定在最初的成像中不明显的是否累及鞍上区域。 对于颅内肿瘤，尚无基于TNM的推荐分期指南。然而，用于治疗髓母细胞瘤的改良的Chang系统可被借鉴。 ●M0:无转移性疾病证据 ●M1:脑脊液细胞学肿瘤细胞 ●M2:颅内转移瘤 ●M3:脊柱转移瘤 预后 生殖细胞瘤治疗效果良好，5年生存率超过90%。然而，在10 - 15年随访后可发生晚期复发。 并发症 与治疗相关的并发症已被报道。暴露于放疗（RT）会导致神经认知功能受损、视力异常、垂体功能减退和卒中风。在这些患者中也有报道称，发生神经胶质瘤和脑膜瘤等中枢神经系统继发性恶性肿瘤的风险增加。化疗相关的副作用也是一个重要的健康问题，如血细胞减少（cytopenia）、耳毒性（ototoxicity）和脱发（alopecia）。 咨询 在初级干预之后，定期监测很重要。患者应通过神经影像学和肿瘤生物标志物评估进行随访，以寻找任何残留疾病或复发。 禁忌提醒和患者教育（Deterrence and Patient Education） 生殖细胞瘤没有已知的危险因素。因此，不建议对一般人群进行筛查。生殖细胞瘤是一种生存率极高的恶性肿瘤。出现在鞍上区域的肿瘤可能有非常缓慢的起病，症状可能长时间不被认识。一些细微的特征，比如生长不足（ growth failure）、学习成绩下降（drop in school performance）、无精打采（lethargy）、睡眠变化（ sleep alterations）、青春期延迟（ delayed puberty），都不应该被忽视。当出现任何与内分泌异常相关的症状或体征，特别是有多饮多尿（polyuria and polydipsia）时，就必须寻诊专业医疗。 提升医疗团队成果 在病人的管理中，跨专业的方法是强制性的。生殖细胞瘤是一种罕见的儿童中枢神经系统肿瘤，但它是高度可治愈的。治疗方式方面的最新进展已将医疗水平从提高生存率转变为提高生活质量。长期的管理是至关重要的，需要肿瘤科医生，儿科医生，神经外科医生，内分泌科医生，放射科医生，病理科医生和护理专业人员多学科的团队合作。患者可能需要终身激素治疗。心理社会支持也是取得更好结果的重要组成部分。 |
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