利尿剂的临床药理学

利尿剂是临床常用的药物。常常用于具有药物相关副作用的高风险人群，这使得理解其药物代谢动力学和药物效应动力学非常重要。虽然不同的利尿剂，其药代动力学和药效动力学具有显著的不同，不少临床医师仍然根据其固有的经验使用，这将降低其疗效和增加其副作用的风险。在最近一期的美国临床肾脏病杂志（CJASN）上，由波兰俄勒冈健康与科学大学的 David H. Ellison 教授对利尿剂的临床药理学进行了阐述。

图 1. 钠重吸收以及利尿剂在肾单位中的作用部位.(A) 肾单位图展示不同部位的钠重吸收；（B）袢利尿剂敏感型 NKCC2（钠钾二氯共转运体）的同源结构模型. Aldo：醛固酮; Aml：阿米洛利 (以及氨苯蝶啶); CAI：碳酸酐酶抑制剂; DCTD：远曲小管利尿剂; LD：袢利尿剂; MR：盐皮质激素受体, 螺内酯和依普利酮的作用部位。Lumen：管腔内；basolateral：基底部 。保钾利尿剂包括阿米洛利、氨苯蝶啶以及盐皮质激素受体抑制剂。

利尿剂的常见副作用

1

袢利尿剂 ：
超敏反应 
细胞外液容量消耗 
低钾性碱中毒 
低镁血症 
耳毒性

2

远曲小管利尿剂 
高敏反应 
低钠血症 
低钾性碱中毒 
高血糖/糖尿病 
高尿酸血症/痛风 
低镁血症 
当与袢利尿剂联用时，低钾血症和肾前性氮质血症

3

保钾利尿剂
过敏反应 
高钾血症 
代谢性酸中毒 
氮质血症 
男性乳房发育, 阴道出血 (螺内酯)

利尿剂的胃肠道吸收

呋塞米、布美他尼和托拉塞米的口服吸收相对比较快。布美他尼和托拉塞米的生物利用度通常达 80%，呋塞米的口服生物利用度只有 50% 。虽然呋塞米半衰期很短，但是口服呋塞米的胃肠道吸收慢于其半衰期，出现「吸收受限动力学现象」，这就可能可以解释为什么呋塞米的效应达到「6 小时」。布美他尼和托拉塞米不存在这种现象。另外，呋塞米的口服吸收受到食物成分的影响。鉴于这三类药物的生物利用度，从静脉给药转为口服给药，布美他尼和托拉塞米不用调整剂量，而呋塞米需要翻倍才能达到同样的利尿效果。

常用利尿剂的药物代谢动力学

利尿剂进入人体后的分布、代谢以及半衰期

袢利尿剂是有机阴离子，95% 与白蛋白结合进入循环系统。因此，但存在严重的低白蛋白血症时，很少袢利尿剂能进入肾脏发挥利尿作用。因此，这时输注白蛋白可能有助于发挥袢利尿剂的利尿作用，最近的一项 meta 分析提示了这种联用的即时利尿效应。呋塞米 50% 以原型从尿液排出，剩下的是经过葡萄糖醛化后的代谢物从肾脏排出。托拉塞米和布美他尼均经过肝脏和肾脏排泄。托拉塞米更多是从肝脏代谢。袢利尿剂的利钠作用通常是短时间的，随后是机体长时间的对抗利钠作用。为对抗这种作用，袢利尿剂通常需要每天两次给药。

袢利尿剂的使用

当开始使用利尿剂时，无论患者的肾功能是否正常，使用剂量需要达到利尿剂起作用所需的最低阈值。是否达到这个最低阈值可以根据门诊患者使用口服剂量后 2 ~ 4 小时尿量是否明显增多来判断。对于住院患者，尿量应在用药后 6 小时内明显增多。

袢利尿剂的起效往往具有短期效应，对于长期使用者，将促使远端肾单位发生重构，导致肥大和细胞增生，特别是远端节段。这是由于盐运送增加、血管紧张素 II 和醛固酮的浓度增加，改变了钾平衡。这种重构导致远端小管增加其转运能力（重吸收）以匹配髓袢升支粗段中利出的氯化钠，最终导致净利钠减少，利尿效应下降。在此种情况，加用噻嗪类利尿剂将有助于减少这种效应，重新恢复利尿效果。需要指出的是，这种做法的重要风险是潜在的低钾血症。目前已发现低钾血症是激活钠氯转运体的重要因素。钠氯转运体的激活是导致加用第二类利尿剂后，利尿效果不明显的重要因素。在此种情况，减少噻嗪类利尿剂的用量或者减少使用频次可能减少出现此类抵抗。

利尿剂注意与其他药物联用的风险，例如与非甾体类抗炎药（NSAIDs）联用时，由于 NSAIDs 抑制利尿剂的分泌，将改变利尿作用。与降压药、抗生素、抗病毒药物联用时，可能有利尿剂的转运体相互作用，导致药物抵抗。袢利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或受体阻滞剂、NSAIDs 联用，增加急性肾损伤风险。

对于心衰患者，利尿剂的分步使用策略，可参照下表

对于肝硬化腹水患者，利尿剂的胃肠道吸收将受限，同时伴有相对容量不足的趋势，通常情况下推荐避免使用静脉给药利尿剂。此种情况，大部分患者推荐以呋塞米 40 mg，螺内酯 100 mg 这一比例给药。

因此，临床上，需要根据利尿剂的药理学，安全有效地使用。

参考文献

Clinical Pharmacology in Diuretic Use. CJASN August 2019, 14 (8) 1248-1257;