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研究背景 每年，由于外伤、脑出血、脑梗死等原因引起的急性脑损伤导致全世界约1800万患者严重残疾并死亡。对于重型颅脑外伤，维持大脑低温是有效的治疗方法。低温通过减少细胞的葡萄糖和氧气消耗来降低代谢率，从而促进神经保护作用，从而使细胞存活时间更长。还通过抑制caspase-9的活化，减少自由基和谷氨酸的积累，并减轻线粒体功能障碍来防止细胞死亡。降低体温还可以减少炎症级联反应和缺血发作后再灌注损伤。 临床指南和系统评价指出，低温可用于心脏骤停的治疗。但是，治疗性低体温的广泛使用受到与核心体温降低相关的不良事件的限制。此外，实施和维护低温疗法的复杂性以及与院内患者使用低温疗法相关的局限性，阻碍了低温疗法的广泛使用。 重度颅脑外伤和中风患者可从低温疗法中获益。然而，由于缺乏高质量的证据，脑外伤临床指南不建议将低温疗法作为改善弥漫性损伤患者预后的早期和短期治疗策略。最近的荟萃分析研究发现，重度脑外伤患者可以选择低温疗法。目前，低温疗法是通过全身冷却方法提供的，即使唯一的目标是大脑，整个身体的温度也会降低。这种方法可提供理想的神经保护作用，但在高达52％的病例中会产生严重的全身性并发症。这些并发症限制了脑部低温的潜在益处。因此，低温疗法最好应只在大脑中维持低温，称为选择性脑降温。 已有研究指出：选择性脑部降温可以防止全身低温的有害影响。然而，当前的选择性脑降温方法远非有效、简易、安全或易于使用。目前最有希望的疗法是通过对鼻咽部降温，从而以无创方式提供有效的脑部低温治疗。但设备难获得、精度低以及操作复杂限制了脑部低温疗法的广泛应用，目前主要是在院前和野外军事环境中使用。 本研究提出了一种通过鼻咽腔进行选择性脑降温的新方法，并由研究人员在对猪的实验研究中进行了临床前研究。前期猪的实验结果显示，研究人员在不降低直肠温度的情况下将大脑温度降低了4.5°C，防止了实验动物中局部和全身并发症的发生。这一令人鼓舞的结果使我们设计了这项研究，以确定这种创新的鼻咽冷却导管在人体中的使用效率和安全性。本研究主要目的是确定新型鼻咽导管在颅脑外伤后是否能为脑外伤患者大脑局部降温，而主要安全目标是评估鼻咽导管的局部和全身作用。该研究由巴西圣保罗医院研究人员完成，近期在线发表于Neurocrit Care杂志。  图1 选择性降温鼻咽管图 研究方法 本研究是一项前瞻性，非随机，治疗性临床试验（UTN:U1111-1177-7429）。具体干预措施：在24小时内将导管放置在鼻咽中，并以闭环方式循环导管内的冷水（0–2°C），通过使用由毯子和/或热毯组成的反暖系统（WarmTouchTM-WT-5900），将核心温度降低限制在正常水平（身体温度保持在≥35°C）。研究方案和相关文件已提交给圣保罗联邦大学的机构审查委员会，并且该研究方案已由机构审查委员会和巴西国家研究伦理委员会批准（编号1.479.139）），并于2016年4月5日收到了《道德鉴定证书》（CAAE50220515.2.0000.5505）。这项临床研究的设计，实施和报告符合《国际药品质量管理规范国际会议统一三方手册》，《赫尔辛基宣言》中规定的道德原则以及适用的当地法规。所有患者均获得书面知情同意。 患者纳入与排除标准 这项研究仅限于重度脑外伤患者，因为脑外伤患者接受连续的颅内压（ICP）监测，可以与温度监测同时进行。在2016年10月2日至2017年5月13日，从单中心（圣保罗医院）招募了可能符合条件的患者，并于2017年5月13日报告给临床研究人员，进行筛查研究。由神经外科团队根据为研究设定的排除和排除标准。 纳入标准 1. 年龄18-80岁，不限性别； 2. 脑外伤患者； 3. 格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分≤8（或评分快速下降）； 4. 有神经外科医生对ICP进行监测； 5. 神经外科小组； 6. 有呼吸道管理（气管插管，气管切开或环甲器官切开）； 7. 动脉血氧饱和度> 92％； 8. 签署知情同意书。 排除标准 1. 初始大脑温度≤35°C； 2. 怀孕； 3. 上呼吸道阻塞性病变； 4. 颅底骨折； 5. 颈椎骨折并伴有颈椎活动禁忌； 6. 治疗前2小时内的平均血压（MBP）<65 mmHg； 7. 治疗前前2小时内使用过抗生素或存在感染或败血症； 8. 有抗凝药物使用，存在出血风险； 9. GCS为3， 10. 目前正在参与另一项正在进行的临床试验。 治疗方案 每位患者均进行了ICP手术，处于镇静状态，并在低温疗法过程中接受肠内营养支持治疗。将鼻咽冷却导管（内径19 F）插入单侧鼻孔，外露于口腔内。导管由一根带有两个不可扩张部分和一个半扩张部分的管组成（如图所示）。半膨胀部分旨在在循环水的压力下充满鼻咽腔。平均流量为1.51±0.36 L / min，并且连续测量水泵产生的压力，从未超过82.7 kPa（扩张导管的理想压力）。由于半扩张部分占据了整个鼻咽腔，因此未利用两个鼻孔。确认导管位置后，鼻咽导管在连续流动下以闭环布置方式连接到热电水冷装置。然后使冷水在导管内以1.09±1.80°C的平均温度循环，该系统设置为维持0–2°C的水温。大脑低温的目标温度：从基线温度降低≥2°C，但不低于33°C。持续24小时。使用位于直肠中的温度计收集核心体温数据：连续监测核心体温，当降至35°C以下时，采用主动加热，带有对流热空气的热毯或普通毛毯给患者保温。  图2 临床研究设计示意图 研究结果 共有141名脑外伤的患者入院。应用纳入和排除标准后，总共有5名患者参加了研究。所有参与者均为男性，平均年龄为37.2岁（SD±18，19–59），平均BMI为24.62 kg / m2（SD±3.68，22.79–31.21），GCS评分≤8。1名患者入院时临床状况较差，在7天后因与干预措施无关的原因在监护病房死亡，导致该患者提早退出。 有效性 在神经外科手术结束并到达重症监护室后，6.5 小时内开始实施主要治疗。平均基线脑温度为37.0±1.1°C。在所有研究参与者中，中位时间9.5小时（95％CI 7-12小时）后，降低了≥2°C。与基线相比，平均脑温降低了2.5±0.9°C（P = .04）。基线时的平均全身温度为37.3±1.1°C，干预期间为36.0±0.8°C。干预期间脑温与体温之间的平均差为-1.2±0.8°C（P = .04）。根据指南的建议，一直严格遵循被动重新加热，以维持核心体温达到常温水平（35°C），重新加热的速率<0.5°C / h。 安全性 所有患者对鼻咽低温疗法的耐受性良好，血液动力学参数以及ICP和TCD参数均无明显变化。除了血钾和全血象外，实验室结果没有重大变化。血钾水平变化显着（P = .04），但平均血钾变化在正常范围内，因此，在临床上无显着意义。低温疗法期间以及之后，以下参数的平均血细胞计数值之间也存在统计学差异：红细胞（P = .04），血红蛋白（P = .04），血细胞比容（P = .04），平均红细胞体积（P = .04），中性粒细胞（P = .04）和血小板（P = .04）。应该注意的是，由于对患者进行了神经外科干预和用生理盐水进行扩容治疗后，预计肺炎和危重病患者的血红蛋白率降低。此外，尽管干预后患者的白细胞总数明显减少。此外，多发伤患者会因原发性损伤而出现先前的全身性炎症反应，从而改变实验室结果。因此，炎性指标改变倾向于在初始损伤后的几天内恢复正常。仅一名患者出现了轻度的局部和浅表鼻部变色。七天后，经过重新评估，患者鼻部已恢复。  图3 临床实验患者体温变化图  图4 临床实验患者大脑和核心体温结果 讨论与阅读体会 本研究是临床I期，前瞻性，干预性的脑外伤临床，研究结果证明了通过鼻咽管局部降低大脑温度，这一新颖疗法可诱导和维持脑外伤重症患者选择性大脑降温的是一种有效和安全的治疗策略。 过去十年中，选择性的降温方法一直是临床研究的热点之一，旨在减轻与降低核心温度相关的不良事件的风险。与目前的全身降温方法相比，选择性低温疗法安全性高，并发症少。选择性低温疗法实施简单，适合住院患者。本研究选取了鼻咽导管降温系统，该系统由闭环回路中温度受控的循环冷水组成。可以使平均大脑温度降低了2.5°C，核心温度保持在≥35°C，因此在大脑和核心温度之间存在明显的梯度。这一治疗策略在本研究中的5名脑外伤患者中证明是有效的，并且在研究期间未观察到与装置相关的不良事件。 此外，本研究的另一特色是利用反暖系统检测和维持身体核心体温。因为，选择性脑部降温必然会导致身体核心体温下降，降温后脑部血液进入全身循环引起身体温度下降，将引起严重低体温并发症。以往的研究并未阻止核心体温降低到<35°C。本研究通过反暖系统，维持大脑和核心体温之间的平均温差梯度为1.4°C。当达到温差梯度时，但核心温度保持在> 35°C，可以预防全身性不良事件。 循环水方法往往更安全，因为水可以在1-4°C的较低温度下流动，这可以防止粘膜损伤和冻伤。本研究中平均水温保持在1.09°C。这可能就是为什么在鼻咽镜检查中未发现粘膜病变的原因。水是最好的选择，因为水的热容量更高，可以在无毒物质之间进行更好的热传递，并且广泛使用。这在极端条件下（例如军事野外环境）尤其有效。此外，在我们的研究中发现水泵产生的压力是可以耐受的，并且可以解释在研究患者的鼻，口腔和鼻咽粘膜中没有短期（<24小时）与压力相关的病变。 本研究选择重度TBI患者是因为指南[33]建议使用ICP导管进行多参数监测。这种监视还可以包括耦合到同一传感器的脑部温度计；因此，不需要其他程序。任何其他严重受伤的神经病患者群体都需要采取侵入性程序来获取正确的脑温度数据，这将使患者承受不必要的风险。我们的结果反映了这种创新方法有效地降低脑部温度的有效性，无论是否存在TBI。这表明其他有针对性地进行体温控制的患者人群也可以从这种方法中受益。  译者简介 钟俊杰，医学博士，神经外科专业，毕业复旦大学附属华山医院。博士期间师从朱剑虹教授，从事神经再生及干细胞研究。 |
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