四川大学华西医院 张兴明 曾浩
曾浩教授
博士研究生导师
中华医学会泌尿分会青年委员会委员
中华医学会泌尿分会青年委员会肿瘤学组组长
张兴明博士
发表SCI论文16篇，其中第一或共同第一作者10篇。研究多次被ASCO-GU、ESMO选取为壁报交流。
第35届欧洲泌尿外科学会年会（EAU 2020）由于新冠疫情原因延期至2020年7月17日-19日以线上虚拟会议形式召开。作为欧洲规模最大、最具影响力的泌尿外科学术会议，在为期3天的学术盛宴中，EAU 2020仍然吸引了来自125个国家的上万名专业人士参与。此次年会为泌尿外科学界带来了近一年的重要研究进展，虽然在肾癌（renal cell carcinoma，RCC）领域没有带来引人注目的重大研究进展，但这次学术盛宴仍然有些值得关注的精彩研究。本文将重点关注肾癌精准治疗的新进展，并对这些研究进展进行简要介绍和解读。
随着影像技术发展，除了满足诊断疾病评估的临床需求，利用影像放射组学还能为深入认识疾病提供更为具体的影像特征和相关参数。目前，关于影像放射组学在肾癌临床诊治中的价值研究甚少，有待进一步深入挖掘。在本次会议中，多项研究报道了关于影像放射组学对肾癌围手术期以及疗效和预后的预测作用。来自日本的一项研究（EAU 2020摘要469）探讨了肿瘤边缘不规则性（Tumour Shape Irregularity, TSI）分级模型对局限性RCC术后不良病理和临床结局（复发）风险的预测价值，根据肿瘤边缘的轮廓特征分成四种类型，即TSI 0级（肿瘤边缘呈全椭圆平滑轮廓）、TSI 1级（肿瘤边缘呈局部不规则轮廓，不规则比例<50%）、TSI 2级（肿瘤边缘呈广泛不规则轮廓，不规则比例≥50%）以及TSI 3级（肿瘤边缘呈完全不规则轮廓）。结果发现，TSI分级越高，肿瘤的T分期、核分级以及复发率也越高。另一项研究则显示（EAU 2020摘要PT164）术前通过CT测量肿瘤肾实质接触面积有助于预测术后肾功能，研究显示与肾实质接触面积较大的肿瘤，为保证瘤控需要更大范围的肿瘤，从而影响正常肾单位的保留。以上结果对泌尿外科医生选择合适的手术方式均有重要参考价值，这些影像参数的临床应用，甚至与临床常用的预测模型R.E.N.A.L.评分、P.A.U.D.A.评分及C-index评分的有机整合，也许会成为实现肾部分切除术“三连胜”的完美补充。
在放射基因组学方面，美国MSKCC研究团队对TCGA、TCIA以及NIH基因组学数据进行回顾性分析发现（EAU 2020摘要990），非强化肿瘤体积（non-enhancing tumor volume, NEV）较大的肿瘤具有独特的基因表达谱，其中关于炎症反应相关的通路明显上调；NEV越高的肾癌患者总体生存率则较差。CT纹理分析结果显示（EAU 2020摘要482），肾肿瘤microRNAs的表达与CT纹理分析参数之间具有显著相关性，尤其是miR-21-5p的异常和熵（Entropy）之间相关性，可以提示ccRCC肿瘤的高度异质性，有望在术前即帮助临床医生预测肿瘤的侵袭性。在接受靶向治疗的RCC患者中，基线以及治疗后首次CT的影像参数能提示患者疗效与预后，如纹理分析参数、原发灶的最大径、坏死区域最大径以及衰减1,2。本次会议，法国学者则进一步利用纹理分析技术发现其能预测接受Nivolumab治疗的晚期转移性RCC患者的临床疗效（EAU 2020摘要720），为免疫治疗在RCC治疗疗效预测标志物的临床探索提供了新的思路和方向。
手术治疗是局限性RCC的主要治疗手段，但术后仍有30%左右的患者会出现疾病复发或远处转移3。以往对RCC复发风险的评估主要基于临床和病理特征，而分子生物学技术的进展使得更多具有潜在预测价值的生物标记物浮出水面4。此次EAU 2020学术会议报道了多项关于RCC围手术期并发症发生以及术后复发风险的研究，其中不乏经组织、血液或尿液检测相关生物标记物用于预测RCC预后，如尿液中脂类生物标志物和miR-210-3p，血清C反应蛋白和IL-33，组织标本中磷脂酰肌醇磷酸及其相关酶水平、水通道蛋白9、CCND1和PECAM1/CD31的表达水平，组织和尿液中miR-210-3p的表达以及组织中miR-92b-3p的表达等（EAU 2020摘要989、991、PT169、PT983、PT175、PT172、PT173）。除了生物标记物，仍有不少研究对临床和病理特征作为预测标志物持续进行了相关探索。在多种肿瘤的临床研究中已经发现，转移病灶的肿瘤负荷与患者疗效预后密切相关，甚至会成为临床治疗决策制定的重要参考因素。UCSD提取REMARCC数据库数据，根据RCC转移灶数量将患者进一步细分为M1（寡转移）和M2期（多转移），生存分析结果显示转移负荷是预测MRCC患者PFS、CSS和OS的独立预后因素（EAU 2020摘要842）。尽管受到CARMENA研究的冲击，大数据仍然显示减瘤术可能让部分MRCC患者获得更好的生存获益。但不容忽视的是，减瘤手术围手术安全性和患者获益之间的最佳平衡需要临床医生权衡。REMARCC数据库分析数据显示（EAU 2020摘要837），除IMDC模型可以预测患者生存获益之外，患者原发灶肿瘤负荷、邻近器官受累情况及是否合并癌栓都是预测减瘤术围手术期并发症的临床指标。美国UCSD还利用NCDB数据库进行回顾性分析，证实MRCC患者的不同转移器官与患者预后相关，其中肝转移患者与最差的总体生存时间有关（EAU 2020摘要845）。该结果与2017年SEER数据库中5992例患者的研究结果几乎完全吻合5。结合国人自己的数据6,7，我们不禁提出这样一个疑问：RCC伴肝转移的患者相较于其他部位转移者是否存在特殊的肿瘤进展或进化的途径和机制？未来似乎可以在该方向做更多深入的探索研究，以期实现针对该类患者的个体化和精准治疗。而现阶段，临床医生需要重点关注RCC伴有肝转移患者的疗效评估，因为该类患者相较于其他部位转移的患者可能需要更新的治疗策略进行治疗。
MRCC患者的系统化治疗先后经历了细胞因子、小分子靶向药物和免疫检查点为主的免疫治疗时代，患者总体疗效显著提升，医患双方都在享受选择多种不同治疗方案的“幸福烦恼”8，但临床面临的药物耐药和疗效差异是临床医生和患者需要认真面对的客观现实。寻找预测各种治疗方案疗效和不同患者对治疗方案治疗反应的潜在生物标志物，可能是指导临床决策的途径之一。本次会议报道了几项研究探索了不同生物标志物在免疫疗效预测上的价值。作为ccRCC中最常见的突变基因之一，PBRM1编码染色体重塑复合体（SWI/SNF）的其中一个亚基，2017年Miao等发现其基因功能缺失性突变提示ccRCC患者更可能从抗PD-1抑制剂治疗中获益9。然而，2020年来自MD Anderson肿瘤中心的研究则显示PBRM1缺失能通过降低BRG1与INFγ受体2的启动子区域结合，降低STAT1磷酸化以及IFNγ靶基因的表达。该结果提示PBRM1突变与肾肿瘤免疫治疗疗效不佳相关10。EAU 2020会议中报道了一项日本研究团队有关PBRM1在局限性肾细胞癌患者预后预测的回顾性研究，通过免疫组织化学检测分析发现PBRM1蛋白表达缺失是预测术后复发的独立危险因素（EAU 2020摘要PT174）。因此，关于PBRM1对肿瘤微环境的影响及其在对RCC预后预测价值仍有待进一步研究来回答。除了TMB、TNB、PDL1及GEP等可能的免疫治疗疗效标志物之外，1类HLA多样性与肿瘤免疫治疗疗效亦相关。日本团队对HLA类型和纯合子状态与晚期转移性RCC接受nivolumab疗效之间的相关性进行了分析，结果显示1类HLA的纯合状态与较差的免疫治疗反应相关，而HLA-A2超类型是预测更长免疫治疗PFS的参考因素（EAU 2020摘要719）。
目前，越来越多的基因组学研究相继发表，这些研究无疑深化了我们对RCC生物学行为和进化特征的理解。2016年世界卫生组织（WHO）最新分类中根据分子、基因组和临床特征将RCC分为16种不同的疾病亚型11，意味着分子亚型对实现肾癌个体化和精准治疗具有重要意义。本次EAU年会报道了几项肾癌基因组学特征探索的研究，有助于对RCC的分型。来自挪威和西班牙的学者分别对复发风险低危的ccRCC患者的复发相关基因改变进行了研究（EAU 2020摘要982和PT181）。结果转录组测序发现，复发组和未复发组患者之间存在显著的转录水平差异（包括mRNA和miRNA），IncRNA AGAP2-AS1和PTEN可能成为预测低危ccRCC患者术后复发危险因素。上述研究将有助于筛选出通过常规预测模型“误认为”是低风险的ccRCC患者，对现有风险评估系统是一个有力补充，未来，对这些关键基因进行验证将有助于寻找到更多有应用前景的生物标志物，用于预测肿瘤进展的风险，对不同患者进行个体化管理和治疗。值得注意的是，本次会议首次报道了来自中国人群的ccRCC大规模全基因组分析，结果表明中西方ccRCC人群的突变基因谱相差不大12，但在基因突变频率上仍有一定差异，对此进行深入挖掘将有助于深入了解中国人群患者的具体特征，并给予针对性个体化管理和治疗（EAU 2020摘要PT167）。
多个中国研究团队在本次会议上分别报道了其肾癌领域的最新基础研究成果，为探索肾癌精准治疗中的潜在靶点和思路。南京鼓楼医院团队发现TOX3介导的SNAI1和SNAI2转录抑制阻遏了ccRCC细胞的迁移和侵袭能力，该机制在ccRCC肿瘤进展中发挥着重要作用，并具有潜在的治疗意义（EAU 2020摘要993）。复旦大学团队则发现PAK1和p-PAK1在ccRCC组织和细胞系中均高表达，PAK1表达与CD8+和CD4+ T细胞呈负相关，且PAK1的表达与T细胞抑制分子Galectin-9密切相关，以PAK1或Galectin-9为靶点的治疗可能成为改善RCC患者免疫治疗疗效的希望之一（EAU 2020摘要PT170）。肾细胞癌由于存在多药耐药基因（MDR）对多种化疗药物天然耐药，武汉同济医院团队通过抑制肾癌细胞SMYD2的表达下调microRNA-125b，继而抑制P-glycoprotein和MDR，逆转肾细胞癌系统治疗中对化疗药物甚至TKI药物的耐药（EAU 2020摘要984）。碳酸酐酶9(CAXI)往往在ccRCC组织中过表达，在小鼠荷瘤模型中，一种新型放射免疫治疗借助α放射辐射体标记的针对CAXI单克隆抗体cG250—[225Ac]Ac-DOTAhG250，显著抑制肿瘤生长、延长小鼠生存时间，为ccRCC的治疗提供了新方向（EAU 2020摘要986）。以上研究均着眼于肾癌治疗中的新靶点进行研究和探索，期望未来有更多不同作用靶点的药物用于RCC治疗，结合biomarker和分子分型研究，为更多RCC患者提供更为合适的药物进行治疗，实现个体化和精准治疗。
2020年EAU虚拟会议已经落下帷幕，尽管我们暂时没有看到肾癌研究和治疗领域的突破性进展，但所有泌尿肿瘤领域的学者对肾癌探索的脚步并未停止。我们希望新冠疫情尽快终结，也期待明年的EAU更精彩。
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MCC号VOR20073776有效期2021-07-31，资料过期，视同作废。
