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患者65岁男性，体检发现CEA升高，2018年12月行肠镜检查：发现距肛门50cm可见山田III型息肉，表面光滑，充血水肿，无分叶，约0.7×0.6cm (图1A), 距肛门30cm可见肿物，表面凹凸不平、糜烂、坏死、质脆、触之易出血，大小约2×3cm (图1B), 病理提示：高级别上皮内瘤变，至少为黏膜内局灶癌变；距肛门13cm可见巨大溃疡，约占1/2肠壁，表面有污苔、糜烂、坏死，溃疡周围呈环堤样不规则隆起（图1C），病理：中分化腺癌（图1D）。 Q1：什么是同时性结直肠癌？有什么流行病学特点？ 同时性结直肠癌（Synchronous colorectal carcinoma，SCRC）是指在首次就诊时，同一患者发现两枚或以上原发肠癌病灶，约占所有CRC的1.1%-8.1%，其中三项样本量超过10000例结直肠癌患者的研究提示SCRC占比约3.1-3.9%，最高报道SCRC同时发现多达6个病灶。男性与女性患病率约1.8：1，平均患病年龄在63岁，患有炎症性肠病、家族性腺瘤息肉病基础的患者罹患SCRC风险更高，报道提示在同时患有炎症性肠病和肠癌的患者中，同时性结直肠癌比例高达20%（22/108)，其中患有溃疡性结肠炎的患者出现SCRC的比例更高。 SCRC最常见的发生部位是乙状结肠和直肠，关于两个以上病灶出现在距离相近的同一部位还是不同部位，现有的文献存在较大争议，这也提示了全面术前肠镜检查及术中查体的重要性。与孤立性结直肠癌（solitary colorectal cancer）相比，SCRC累及右半结肠更多，可能与某些遗传易感因素在右半结肠的优势相关。 患者完善胸腹盆CT无远处转移征象，于2018-12行根治术，术后病理：肿物1（直肠距离断端2.5cm处），溃疡型中分化腺癌，大小2×2×1cm，侵犯至直肠旁脂肪（pT3N2bM0）；肿物2（距离肿物1约15.5cm处）为溃疡型中分化腺癌，背景为管状腺瘤，大小1.5×1×0.8cm，（pT2N2bM0）。 对肿物1行免疫组化结果为：HER2（0），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+）。行一代测序（ARMS-PCR）基因测序提示：KRAS12、13、61密码子、NRAS12、13、61密码子、BRAF600密码子全野生型。术后8周期XELOX方案辅助化疗，末次治疗时间为2019年6月。2019-9复查无明显复发征象；2020-3复查肿瘤标志物：CEA 17.71ng/ml，CA199 6173U/ml。肝脏MRI提示多发转移（图2 A-C），直肠上动脉走行区见肿大淋巴结，约22x18mm（图2D）。胸部CT无转移征象。 MDT考虑患者肝脏转移为潜在可切除，2020-4开始行第1周期FOLFOXIRI+西妥昔单抗转化治疗，并送燃石医学行二代测序（NGS）基因检测，血液：BRAF V600E（14.47%），TP53拷贝数缺失，TMB 3.99 Muts/Mb，MSS；（肿物1）切片：NRAS p.Q61H错义突变（44.34%），APC移码突变（23.41%），TP53 5号外显子错义突变（26.97%），CCNE1基因拷贝数扩增，TMB 6.98 Muts/Mb，MSS。PD-L1免疫组化：TPS 0%。 Q2：为什么血和肿物出现了不同的测序结果？对下一步治疗有什么影响？ 这时首先猜测不同结果是否来源于两个原发肿物的基因背景差别（肿物1 NRAS突变）（肿物2 BRAF突变？？）。回顾文献，SCRC同一病例不同病灶间MSI-H、KRAS突变、BRAF突变的一致性分别为9-30%、11-40% 和 0-33%。一项针对20例同时性结直肠癌患者的40个肿瘤组织全基因组测序的结果提示，不同病灶的基因背景大不相同，在20例患者中仅有1例患者两个病灶相同突变基因位点比例超过50%，余下19例患者的两个突变病灶共同突变基因位点不足10%（图3）。文献提示MSI-H的患者在SCRC中占比更高。 同时我们需要考虑二代测序的检测优势，这包括对于低频变体的灵敏度更高，更全面的基因组覆盖（例如非热点突变位点的检测、全基因组的覆盖等），同时对几十万条甚至几百万条核酸序列进行基因检测等等。 治疗方面，患者NRAS、BRAF突变的结果提示我们，相较化疗联合EGFR抑制剂治疗，这类患者化疗联合贝伐珠单抗可能获益更高。 鉴于此，我们再次对肿物2送检NGS检测，并同时第2周期开始更换治疗方案为FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗，3周期后评效PD（肝S2新发病灶1枚，余病灶部分增大，部分缩小），肿物2行NGS回报：BRAF V600E突变（9.3%），TMB 4.99 Muts/Mb，MSS。测序结果如图4所示。患者目前行肝动脉灌注化疗控制肝脏转移病灶，期间口服呋喹替尼全身治疗，后期可考虑EGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗。  图3：对20例同时性结直肠癌患者NGS测序结果一致性分析 该文献提示：不论是从全部突变基因的角度还是挑选出肿瘤相关基因的角度，20例患者中的18例在不同原发肿物之间的一致性突变比例不足20%（标记为share），这提示很可能多原发肿物来自不同的遗传学背景。 图4：本例患者血液、肿物1、肿物2 NGS测序结果总结 Q3:本例患者对我们带来的进一步思考 1)全结肠镜的运用:在术前应积极完善全结肠镜检查，对于发现在全部结直肠癌患者中约占比3%的同时性结直肠癌患者非常重要。尤其是老年男性、有炎症性肠病、家族性腺瘤息肉病基础的患者更应重视。对于因肠梗阻等原因急诊手术无法完善术前全结肠镜检查的患者，建议术中探查有无多原发病灶，并在术后3月完善全结肠镜检查。 2)确诊SCRC后推荐对每一个病灶行RAS/RAF及MSI状态检测，以利于后续治疗决策的制定及肿瘤生物学行为推断。有条件建议对转移灶也进行NGS检测帮助指导治疗。与传统的一代测序等方法相比，NGS检测对低频突变的灵敏度、少见突变位点的覆盖等方面均存在更高的应用价值。像本病例初始我们考虑肿物1分期晚(T3),故送检肿物1和ctDNA的NGS检测。发现血中ctDNA检出BRAF突变与肿物1存在NRAS突变不符。复核分期较早（T2）肿物2发现存在BRAF突变，可解释目前的转移病灶均来源于肿物2。这其实与BRAF突变的恶性生物学行为也非常吻合。 3)文献报道在SCRC人群中RPL22基因p.K15fs位点突变在这组队列中的突变比例为25%（10/40），可能与疾病起源相关，并为提供SCRC的重点筛查人群提供新的思路，尚需进一步分子生物学探索该基因突变与本病发生的相关性。
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