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结直肠癌的发病率和病死率占全球恶性肿瘤的第３位， 肝脏转移是导致结直肠癌患者高病死率的主要原因［１］。据 全球最大的结直肠癌肝转移登记网站ｗｗｗ．ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｍｅ ｔ ｓ ｕ ｒ ｖ ｅ ｙ ．ｏ ｒ ｇ ２ ０ １ ５年的数据分析显示： 在行首次肝切除术的２ １６ ８ ９例结直 肠癌肝转移患者中， 原发灶在直肠的患者约占３ ６％，其５年生 存率显著低于原发灶在结肠的患者（４ ０％比４ ３％，Ｐ＜０． ０ ５）。 对于结直肠癌肝转移，无论是不可切除患者的挽救性治疗， 还是潜在可切除患者术前的转化性治疗，靶向治疗都是必不 可少的选项，分子检测是靶向治疗应用的基础，也是判断预后的重要因素。本文综述近期直肠癌肝转移相关的临床和 分子生物学研究，并阐述其手术和辅助治疗相关进展。 １． １ 直肠癌肝转移的转移模式 在同时性肝转移方面，Ｍａ ｎ ｔ ｋ ｅ等［２］开展了一项关于同 时性结直肠癌肝转移发病率的多中心前瞻性队列研究，共统 计了４ ８８ ９ ４例结直肠癌患者，结直肠癌发生同时性肝转移的 总体比例为１ ４． ７％，单因素分析结果证实：结肠癌较直肠癌 经血行转移到肝脏的比例更大（１ ５． ４％比１ ３． ５％）。多因素 分析结果发现：肿瘤的Ｔ分期、Ｎ分期、血管浸润和转移淋巴 结的数目均是影响直肠癌同时性肝转移发生率的独立危险因 素， 而直肠癌同时性肝转移发生率不受直肠肿瘤部位的影响。
在异时性肝转移方面， ｖ ａ ｎＧｅ ｓ ｔ ｅ ｌ等［３］报道了直肠癌患者 行根治性切除术后异时性肝转移的随访数据，在平均５年的 随访时间内， 研究者分析比较了荷兰５６ ７ １例结直肠癌患者接 受根治性切除术后发生异时性转移患者的临床资料。在此期 间， 约１ ８％ 结直肠癌患者发生异时性远处转移，其中直肠癌 患者发生异时肝转移的比例显著高于结肠癌患者（２ １％比 １ ７％， Ｐ＜０． ０ ５）。对转移模式进行进一步分析发现：与结肠癌 比较， 直肠癌患者发生肺转移的比例更高（男性： ４ ５％比３ ６％； 女性： ５ ６％比２ ９％）， 而腹膜转移比例更低（男性： ７％比２ ３％； 女性： ５％比３ １％）。这与中低位直肠属于腹膜间位和腹膜外 位器官， 并且部分血液回流进入腔静脉系统有关。 １． ２ 直肠癌肝转移的预后 Ａｓ ｓ ｕ ｍｐ ｃ ａ ｏ等［４］分析了５ ８ ２例行肝切除术的结直肠癌肝 转移患者的临床资料，其中２ ４． ２％原发灶发生在直肠；平均 ３ ０． ７个月的随访时间内，８ ０例（５ ６．７％）直肠癌肝转移患者 发生复发，其中１ ６． ３％的患者发生盆腔复发， ２ ８． ８％的患者 行再次手术，术后３年、 ５年生存率分别为７ ６． ７％和３ ８． ６％； 将此结果与结肠癌肝转移患者比较，发现行肝切除术后两者 的无瘤生存率和总生存率差异无统计学意义。
众所周知，低位直肠的静脉回流和淋巴引流均不同于上 位直肠和结肠，并且腹膜反折以下的直肠无浆膜覆盖。因 此，该部位肿瘤浸润周围组织无需穿透浆膜。Ｌｅ ｅ等［５］将结 直肠癌同时性肝转移患者按照肿瘤距肛门边缘距离分为 ２组：距肛门边缘≤６ｃ ｍ组和 ＞６ｃ ｍ组，分析两组患者行原 发灶和转移灶Ｒ ０切除后发生复发的模式，发现两组患者发 生肝脏复发率相近。而在肝外复发方面，距肛门边缘≤６ｃ ｍ 组直肠癌患者发生率显著高于 ＞６ｃ ｍ组患者。此外距肛门 边缘≤６ｃ ｍ组患者５年无瘤生存率和总体生存率均低于 ＞ ６ｃ ｍ组患者（１ ５． ２％和２ １． ４％比３ ４． ７％和５ ５． ３％）。 ２． １ ＫＲＡＳ／ ＮＲＡＳ基因突变检测 虽然在大多数结直肠癌中均可检出 ＥＧＦＲ高表达，但 ＥＧＦＲ基因在结直肠癌中的突变率仅有１％～２％，且研究结 果显示：ＥＧＦＲ状态并不能预测抗 ＥＧＦＲ单克隆抗体的靶向 治疗反应［６－７］。ＲＡＳ／ ＲＡＦ／ ＭＡＰＫ通路位于ＥＧＦＲ下游，ＲＡＳ 突变后无需ＥＧＦＲ接收信号即可自动活化该通路，引起细胞 增殖。因此，只有ＲＡＳ基因野生型的患者才对ＥＧＦＲ单克隆 抗体的治疗有效。ＫＲＡＳ基因在结直肠癌中突变率约为 ４ ０％，ＮＲＡＳ突变率约４％［８－９］。２ ０ １ ５年版《ＮＣＣＮ结直肠癌 临床实践指南》建议对所有转移性结直肠癌进行 ＫＲＡＳ和 ＮＲＡＳ突变检测，有突变者不宜采用抗ＥＧＦＲ靶向治疗［１ ０］。 ２． ２ ＢＲＡＦ基因突变检测 ＢＲＡＦ在结直肠癌中的突变率为５％～１ ５％，在微卫星 不稳定性肿瘤中突变率明显高于微卫星稳定肿瘤。ＢＲＡＦ突 变与ＫＲＡＳ基因突变通常互斥。美国国立综合癌症网络 （ＮＣＣＮ）指南建议对ＫＲＡＳ／ ＮＲＡＳ野生型的Ⅳ期直肠癌患者 可选择进行 ＢＲＡＦ突变检测［１ ０］。尽管 ＢＲＡＦ基因状态对 ＥＧＦＲ单克隆抗体的预测作用尚存在争议［１ １］。但多数研究 结果显示：ＢＲＡＦ基因突变提示预后不良［１ ２］。此外，由于 ＢＲＡＦ Ｖ６ ０ ０Ｅ突变仅见于ＭＬＨ１启动子甲基化所致的高微卫 星不稳定性肿瘤中，故该检测还可用于区分散发性和 Ｌｙ ｎ ｃ ｈ 综合征相关性高微卫星不稳定性肿瘤［１ ３］。 ２． ３ 其他分子检测指标 虽然ＲＡＳ基因野生型患者可选择抗ＥＧＦＲ靶向治疗，但 仍有近半数的患者对治疗无反应。因此，研究者也在继续寻 找其他疗效预测标志物，尤其是 ＥＧＦＲ通路的下游信号 分子。ＰＩ Ｋ３ＣＡ为磷脂酰肌醇-３-激酶（ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｉ ｄ ｙ ｌ ｉ ｎ ｏ ｓ ｉ ｔ ｏ ｌ３ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ，ＰＩ ３Ｋ）的催化亚基，参与 ＰＩ ３Ｋ／ ＰＴＥＮ／ Ａｋ ｔ ／ ｍＴＯＲ信号 通路的调控，是ＥＧＦＲ的下游信号分子，在结直肠癌患者中 的突变率为１ ５％～２ ０％。研究结果显示：ＰＩ Ｋ３ＣＡ基因突变 型结直肠癌患者预后较差，且对ＥＧＦＲ单克隆抗体治疗不敏 感 ［１ ４－１ ５］。因此，ＰＩ ３ＫＣＡ基因突变检测在提示结直肠癌患 者预后、指导治疗等方面的意义也备受关注。该通路中另一 重要基因 ＰＴＥＮ在结直肠癌中的缺失发生率达１ ５％～２ ０％， 也被认为可能对ＥＦＧＲ单克隆抗体的疗效有预测作用［１ ６］。 因此，有理由相信随着癌症“精准医学”计划的推进，更多的 分子标志物将从实验室进入临床，结直肠癌肝转移的诊断和 治疗必将多元化和精准化，患者的生存效果和生命质量也必 将得到进一步提升。 近年来，多项病例对照研究结果已证实同期切除结直肠 癌和肝转移灶的可行性和安全性，并且原发灶位于直肠不是 增加术后并发症的独立因素［１ ７－１ ９］。直肠癌相对于结肠癌， 与肝转移灶距离更远，对同时性直肠癌肝转移患者行全腹腔 镜同期切除，腹部和盆腔的手术可共用操作孔，避免了开放 手术的长切口，其微创优势较结肠癌肝转移更加明显。 近期一些有经验的中心对高度选择的患者已开展了全腹腔镜同 期直肠癌肝转移切除术，提出全腹腔镜同期切除术后短期结 果和长期预后不亚于开腹同期手术［２ ０－２ １］。 在先行肝转移切除即“ｌ ｉ ｖ ｅ ｒｆ ｉ ｒ ｓ ｔ ”策略方面，Ｂｕ ｃ ｈ ｓ等［２ ２］ 报道了３ ４例同时性直肠腺癌肝转移患者，先切除肝转移灶， 平均３ ． ９个月后切除直肠原发灶， 手术并发症发生率为２ ７ ． ３ ％， 平均随访３ ６个月， ５年总体生存率为５ ２． ５％， ５例患者发生 盆腔复发。Ａｄ ａ ｍ等［２ ３］组织了一组国际多学科专家，通过修 正式德菲法提出同时性结直肠癌肝转移的诊断与治疗建议。 对于中低位无症状且肝转移灶可切除的直肠癌患者，多数专 家认为其基础治疗是放疗。众所周知放疗后与手术的间歇 先行肝转移灶切除术，可避免肝转移灶在此期间进展的可 能，并视肿瘤反应情况指导下一步治疗，能够为患者增加保 肛甚至免于直肠手术的机会。因此，在同时性直肠癌肝转移 手术治疗策略方面，亟需开展随机对照临床试验以获得更高 级别证据指导临床决策。 ４． １ 放射治疗 与结肠癌肝转移不同，直肠癌（尤其是中低位直肠癌）肝 转移与直肠癌同样面临如何降低原发灶局部复发率的问题。 因此，针对直肠癌原发灶的新辅助放化疗不可忽视。新辅助 放化疗应用于局部进展期直肠癌患者的效果已被证实。近 期一项关于Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者选择性术前放化疗的研究结 果显示：ＭＲＩ检查预测环周切缘受累和广泛淋巴结受累（Ｎ２ 期）的患者术前行放化疗，其余患者直接手术；其长期随访发 现两组患者５年系统复发率和总体生存率比较，差异无统计 学意义［２ ４］。 局部进展期直肠癌伴同时性肝转移患者的新辅助放疗 问题格外复杂：（１）需行局部治疗控制原发灶，而同步放化疗 中的单药不是控制肝转移灶的首选方案；并且局部治疗会减 弱患者耐受后续化疗或肝转移灶切除术的能力。（２）在单独 系统化疗情况下，直肠癌原发灶的缓解率不甚理想。Ｍｉ ｃ ｈ ａ ｅ ｌ 等［２ ５］开展了一项临床Ⅱ期试验：２ ６例局部进展期直肠癌伴 同时性远处转移患者，行１ ２周新辅助 ＣＲＴ和 ＦＯＬＦＯＸ化疗 交替方案，运用ＦＤＧ ＰＥＴ代谢情况评估肿瘤反应，其结果显 示：直肠癌原发灶和转移灶缓解率分别为９ ６％和６ ０％，证实 该方案治疗局部进展期直肠癌伴同时性肝转移患者是可行 的，其高缓解率值得期待。 以上证据为部分局部进展期直肠癌伴同时性肝转移患 者的治疗提供了线索，但放疗指征的确立有赖于更高级的临 床证据，需要广泛的随机对照临床研究，探讨哪部分患者能 够从放疗获益。 ４． ２ 化学治疗 中低位进展期直肠癌的标准治疗是以新辅助放化疗、全 直肠系膜切除、术后辅助化疗为基础的综合治疗方案。Ｄｉ ｎ ｇ 等［２ ６］随访了 ５ ９ ３例行上述综合治疗的直肠癌患者，其中 ９ ５％患者接受５-氟尿嘧啶为基础的化疗方案，其结果显示：最常发生的远处转移是肺（６ ９％），而肝转移为 ２ ０％。Ｄｉ ｎ ｇ 等［２ ６］的研究结果与 ｖ ａ ｎＧｅ ｓ ｔ ｅ ｌ等［３］报道的结果不一致（肺 ５ ６％，肝５ ２％）。这提示除原发肿瘤位置外，辅助治疗也是影 响直肠癌患者预后的重要因素。已有的研究结果显示：肿瘤 转移灶对氟尿嘧啶的反应具有组织特异性，肝转移、肺转移 和腹膜转移对氟尿嘧啶的反应率不同分别为４ ０％、２ １％和 １ ０％［２ ７］。这可能与胸苷酸合成酶的表达水平相关。
目前研究者通过新辅助同步放化疗以及全直肠系膜切 除，已显著降低了直肠癌局部复发率，而肺转移同样是直肠 癌病程中的重要事件。因此，临床医师对直肠癌肝转移化疗 方案的制订不应只考虑肝转移方面，肺转移也会严重影响患 者的预后。 发生肝转移是直肠癌病程中一项重要的事件，转移灶数 量、分布、大小，可切除性，对化疗敏感性等方面都是影响直 肠癌肝转移患者预后的独立因素。探索直肠癌肝转移的个 体化治疗，依赖于对其肿瘤生物学行为和临床特点的充分认识。因此，在未来“精准医学”时代， 研究者需要从分子生物学 和临床实践上展开以直肠癌肝转移为核心，以其合并的临床 症状为观察对象， 以多种治疗方法为干预条件方面开展研究。 参考文献 （收稿日期：2016-01-06） （本文编辑：赵蕾） |
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