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Frontiers in Oncology》 杂志2020年6月26日在线发表意大利、德国、法国、荷兰、奥地利、瑞士等国Enrico Franceschi, Didier Frappaz, Roberta Rudà,等十二位学者联合撰写的综述《成人罕见中枢神经系统原发肿瘤概述。Rare Primary Central Nervous System Tumors in Adults: An Overview》（doi: 10.3389/fonc.2020.00996）。 III级脑膜瘤和间质性非脑膜上皮性颅内肿瘤（Mesenchymal Non Meningothelial Intracranial Tumors）3级脑膜瘤 间变脑膜瘤（Anaplastic meningiomas）占脑膜瘤的1-3%，表现有恶性细胞学(类似于癌、黑色素瘤或高级别肉瘤)和/或有丝分裂活性显著升高。除了有丝分裂活性高外，许多间变脑膜瘤还表现有广泛性坏死，其Ki-67肿瘤细胞增殖指数达20%或更高。根据WHO对中枢神经系统肿瘤的分类，间变性脑膜瘤为III级。罕见的横纹肌样和乳头状脑膜瘤（papillary meningioma ）也属于III级。复发率高，并可能转移到颅外部位。间变性脑膜瘤的预后较差，中位总体生存期（OS）小于1年。 从分子上看，间变性脑膜瘤的NF2畸变率高。在20%的WHO III级脑膜瘤中发现TERT启动子的热点突变(在WHO I级和II级脑膜瘤中分别为1.7和5.7%)，且与不良预后相关。在横纹肌脑膜瘤（rhabdoid meningiomas）中，已发现BAP1基因的种系和体细胞突变可能与不良结果有关。表观遗传特征已被证明与脑膜瘤的临床病理特征相关，而间变性脑膜瘤与不利的特异性甲基化特征相关(MC-mal和MC-int B)。 对于间变性脑膜瘤，在最初诊断时的治疗策略应以根治性切除为目标，然后以至少54至60Gy，每1.8-2.0Gy分割放射治疗(可能在次全切除术后对残留肿瘤体积推量照射10Gy)。对于复发性间变性脑膜瘤没有循证治疗建议，但通常建议切除或放疗，如果可能的话。间变性脑膜瘤的药物治疗仍处于实验阶段，没有特定药物的疗效已被证明。 孤立性纤维瘤/血管周细胞瘤 孤立性纤维瘤/血管周细胞瘤的发病率占所有的原发性中枢神经系统肿瘤的<1%。它最常见于成年人，通常以硬脑膜为基础。组织学上，孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤表现为具有纤维母细胞模式的间质性肿瘤。经常可以观察到在4 12q13位点的基因组倒置导致NAB2和STAT6基因融合。检测核STAT6表达或检测NAB2-STAT6融合是确诊孤立性纤维肿瘤/血管周细胞瘤的重要方法。两种主要的表型得到描述:典型的孤立性纤维性肿瘤表型的特征是无模式的组织形态学（pattern-less histomorphology），丰富的胶原基质和罕见的核分裂。相比之下，血管周细胞瘤表型表现为高细胞性，有丝分裂活性增加和坏死。这两种表型属于中等恶性肿瘤的同一肿瘤谱系，随着有丝分裂活性增加和坏死，局部复发和转移的风险增加。 孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤的药物治疗还处于实验阶段，因为没有有效的药物被鉴定出来。在一项小规模无对照的II期研究中抗血管生成多酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼(axitinib)显示出一些有前景的活性，该研究纳入晚期或进展孤立性纤维瘤，应该在进一步的研究中得到验证。 原发性中枢神经系统淋巴瘤 原发性大脑淋巴瘤(PCL)是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，占原发性脑肿瘤的5%(83)。它可能与脑膜(15%-20%)、眼睛(10%-20%)和脊髓(5%)的淋巴瘤的部位有关，但以无任何全身系统性病变来定义。主要发生在艾滋病或器官移植的情况下的免疫缺陷，是唯一公认的危险因素，但由于艾滋病抗逆转录病毒治疗的改进，它主要发生在具有免疫力(immunocompetent)的患者，中位年龄为65至70岁。 临床表现通常是亚急性和非特异性的，取决于疾病在大脑中的位置。在MRI上，该病典型表现为一个或几个深部和脑室周围扩张性病变，在注射钆剂后表现为典型的强烈且通常相当均匀的增强，但也有不典型的表现，类似于其他脑瘤，或没有对比增强。在免疫功能低下的患者中，对比增强最常见的是周围性的中枢性坏死。灌注、弥散和波谱序列可用于直接诊断。 在大多数情况下，诊断是通过在使用类固醇之前应该进行的脑部活检术来确定的，而类固醇可导致活检假阴性(淋巴瘤消失)。在相关脑膜或眼部受累的情况下，如果病变在MRI上有典型表现，并且在脑脊液或玻璃体分析中发现单克隆淋巴瘤细胞，则可以避免进行脑部活检。所有疑似患者在考虑进行脑部活检前应进行腰椎穿刺细胞学和流式细胞术分析和至少有裂隙灯和眼底检查的眼科检查。超过90%的病例病理诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤，多为ABC型。免疫缺陷（immunocompromised）患者的肿瘤通常为EBV阳性，有免疫功能的（immunocompetent）患者为EBV阴性。分期还应包括全身CT扫描和/或FDG-PET扫描，以排除全身系统性部位的疾病。 通常用于全身性淋巴瘤的治疗对原发中枢神经系统淋巴瘤（PCL）无效。PCL的治疗包括静脉高剂量氨甲蝶呤(HD MTX)为主的综合化疗（polychemotherapy）。对利妥昔单抗（rituximab）的使用存在争议。肿瘤对化疗高度敏感，有40% - 60%会完全缓解，但复发非常频繁，尤其是在治疗结束后的头几个月。为了降低复发的风险，可以对初始化疗反应良好的患者进行巩固性治疗，有两种选择:全脑放疗(WBRT)或高剂量化疗-自体干细胞移植(HCT-ASCT)。然而，高剂量氨甲蝶呤(HD MTX)联合全脑放疗(WBRT)将患者暴露于迟发的神经毒性的风险。这种风险在治疗后经常发展为痴呆和严重步态障碍的老年患者中尤为重要，因此60岁以上的患者已逐渐放弃全脑放疗(WBRT)。高剂量化疗-自体干细胞移植(HCT-ASCT)仅限于60-65岁、临床条件良好的患者。 年龄和Karnofsky性能状态是最被公认的预后因素，而其他因素的预后价值存在争议(脑脊液蛋白、血液乳酸脱氢酶LDH、化疗早期反应或分子因素如染色体6q丢失等)。该病的预后仍然很严重，大多数研究的中位总体生存期（OS）为30- 60个月，但最近一项以人群为基础的研究显示，长期的生存率提高(5年的OS为38%)。 生殖细胞性肿瘤 颅内生殖细胞性肿瘤(GCT)起源于原始性生殖细胞，其异常迁移发生在轴向(即轴向)，也就是鞍上、松果体区域，有10%是双灶性的bifocal)。 病理可能包括以下一种(纯)或几种(混合)的成分，这些成分在有限的活检中可能不全部出现。生殖细胞瘤（germinoma）是最常见的组织，由未分化的细胞和一些合体滋养层细胞组成(这解释了为什么生殖细胞瘤可能分泌人绒毛膜促性腺激素(HCG)并伴有炎症浸润。胎盘样碱性磷酸酶(PLAP)免疫组织化学染色阳性。其他成分可能表现出胚胎外和/或体细胞的异常分化:卵黄囊肿瘤有甲胎蛋白(AFP)和糖甘酸3（glypican 3）染色；绒毛膜癌由(细胞滋养层cytotrophoblastic)单核细胞和多核细胞(合体滋养层syncytiotrophoblastic)细胞组成，有HCG染色；CD30胚胎癌染色。畸胎瘤要么是成熟的，存在所有的三个胚层，要么是未成熟的，未成熟的主要是神经组织的不同成分。每个成分对治疗都有特定的敏感性，生殖细胞瘤非常敏感，畸胎瘤对放化疗耐药(表明需要手术切除)，其他成分介于两者之间。 男性占优势，特别是生殖细胞瘤，有种族优势(亚洲)和年龄分布:畸胎瘤和纯卵黄囊肿瘤主要局限于婴儿和儿童，而其他肿瘤的发病率在青春期和成年早期达到高峰，并显示等臂染色体12p或12p扩增。 在松果体部位，Parinaud综合征和/或颅内压升高可被及时识别。在成年人中，鞍上部位的症状-尿崩症、视野损伤或青春期起病的变化往往被长期忽视。基底节区生殖细胞瘤发生在亚洲患者，有长期的局灶性障碍和/或神经退化的病史。 松果体肿瘤可延伸至第三和/或第四脑室，并侵袭丘脑区域。鞍上肿块累及垂体柄和第三脑室，压迫或侵袭视交叉。原发肿瘤倾向于沿脑室壁播散，即使在放射影像学检测不到时也常引起内分泌紊乱:垂体后亮点消失与尿崩症有关。在计算机断层扫描上，生殖细胞瘤呈等到高信号，有时有钙化，MRI上呈等或低信号，有中度到明显均匀的钆剂强化，表观弥散系数值下降。弥散加权成像与Langerhans细胞组织细胞增生症和淋巴细胞性垂体炎相似，但与颅咽管瘤和胶质瘤不同。双病灶肿瘤(如松果体和鞍上)是一种特殊的实体，而不是转移性疾病，是典型的生殖细胞性肿瘤（GCT）。当(实质，脂肪和钙化)三个部分出现时，可能提示畸胎瘤。基底神经节生殖细胞瘤MRI显示大脑脚、基底神经节和/或大脑半球萎缩。脊柱MRI最好在术前进行，以避免血性伪影，应该寻找结节和/或线性强化。如有疑问，应在矢状位和轴位序列上重复检查。 测定血清和脑脊液中的标志物。绒毛膜癌分泌总的HCG，生殖细胞癌和胚胎癌分泌的总HCG水平较低。总HCG测量HCG和β亚单位的细胞色素，以mUI/ml表示。10%的病例脑脊液细胞学呈阳性。 最初的战略需要多学科的方法。最初的工作流程是至关重要的，包括颅脑脊髓MRI，测定血液和脑脊液中的标志物(AFP和HCG)，脑脊液的细胞学。不完全分期的生殖细胞瘤复发的发生率从4%增加到24%。除了日本的策略(稍后解释)，如果(血清和/或CSF)标志物是阳性的，或者对于非分泌性双灶性肿瘤(最有可能是生殖细胞瘤)，不需要组织学确认。否则，可采用开颅手术、立体定向活检术或内镜下第三脑室造瘘术来获得组织学证据。后者通常用于缓解脑积水，并能就此检查脑室。在脑室镜检查中检测到的脑室结节，如果在MRI上不能检测到，就不符合转移瘤患者的资格。 美国和欧洲的组织定义两类:生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤。局部的生殖细胞瘤最初在SIOP(国际儿童肿瘤协会International Society of Pediatric Oncology)GCT 96方案中治疗，颅脑脊髓照射（CSI）为24 Gy，局部推量16 Gy，或依托泊苷etoposide -卡铂carboplatin-异环磷酰胺 ifosfamide (CarboPEI)联合治疗，然后40 Gy的局部推量。由于前面的方案潜在的神经毒性,后者则有过度的脑室复发,当前CGTII SIOP 方案探讨同样诱导化疗后对全脑室的照射(WVI) 24 Gy ，且只在病人之前没有达到完全缓解(CR)，才照射16-Gy推量。儿童肿瘤学小组(COG)推出的ACNS 1123，探讨依托泊苷-卡铂联合治疗，随后对达到CR的患者进行18 Gy的全脑室照射（WVI）治疗，再行12 Gy推量治疗，或分别给予24 Gy和12 Gy。 在两个连续的SIOP试验中，用异环磷酰胺-依托泊苷-顺铂(PEI)治疗局部非生殖细胞瘤，随后对原发灶进行54 Gy推量治疗。由于SIOP-GCT96队列报告对AFP>1000的t患者和/或化疗后持续存活的肿瘤患者预后较差，SIOP-GCTII探讨了在这些高危患者放疗前高剂量治疗后干细胞挽救的作用。ACNS 0122给予依托泊苷-卡铂-异环磷酰胺，及行36 Gy的CSI和对CR的患者行18 Gy的推量治疗，使用高剂量依托泊苷-噻替哌（thiotepa）巩治疗，及干细胞解救后行CSI。5年的总体生存率为93%。目前针对非生殖细胞瘤的ACNS 1123研究将照射野降低到全脑室照射（WVI）的可行性。复发性生殖细胞瘤患者的总体预后仍然良好。复发的非生殖细胞瘤生殖细胞性肿腺可以被挽救，尽管长期结果较差。 由于所有日本患者都能从组织学文献中获益，因此采用了三类策略。纯生殖细胞瘤在使用三个疗程依托泊苷和卡铂的同时进行24 Gy的全脑室照射（WVI）时，2年总体生存率（OS）达到97%。中间组(分泌HCG的生殖细胞瘤以及生殖细胞瘤和未成熟畸胎瘤组成的混合性肿瘤)接受类似的治疗，增加脑室剂量(30Gy)和局部推量(20Gy)；他们的10年总体生存率为89%。高危组(非生殖细胞瘤性肿瘤)接受3疗程铂-依托泊苷-异环磷酰胺联合全脑照射(30 Gy)、局部推量(30 Gy)和脊柱放疗(24 Gy)；们的10年总体生存率为58%。在正在进行的研究中，中间组的策略包括类似的化疗，减少对脑室的剂量(23.4Gy)和增加对肿瘤床的推量(27Gy)。高危组接受30.6 Gy的CSI外加30.6 Gy的额外肿瘤推量，同时接受铂-依托泊苷-异环磷酰胺的维持疗程。 颅内(非)生殖细胞瘤的生物学是滞后的，因为在大多数化疗初治患者缺乏可用的肿瘤组织。颅外肿瘤中KIT(26%)、KRAS(15%)、NRAS(5%)突变相似；除KIT)、mTor(8%)、CBL (11%)， AKT1拷贝增益(19%)。未来可能有效的药物包括舒尼替尼（sunitinib）和mTOR抑制剂。胚胎癌cd30阳性，可受益于色瑞替尼（brentuximab vedotin）。 液体活检，特别是脑脊液活检，是组织取样的一种有吸引力的替代方法；miRNAs是对治疗有反应的肿瘤肿块随访的潜在候选者。 |
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