无问西东 │ SGLT2i推动T2DM合并心肾疾病管理变革

降糖疗效更全面，心肾安全很关键！

心肾疾病为2型糖尿病（T2DM）致残和致死的主要原因^[1]。糖尿病人群发生心血管疾病（CVD）的风险约为非糖尿病人群的2.5倍^[2]。CVD的最主要原因是动脉粥样硬化，由其所致疾病称为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）^[1]。自2011年起，糖尿病相关的慢性肾脏病（CKD）已超过肾小球肾炎成为中国CKD住院的首要原因^[3]。

面对心肾疾病严峻挑战，2019年欧洲心脏病学会（ESC）及欧洲糖尿病研究学会（EASD）联合颁布了《2019年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期与心血管疾病管理指南》（简称欧洲指南）、2020年ADA糖尿病医学诊疗标准（简称美国指南）结合最新循证证据，对降糖药物的治疗路径进行推荐，照亮T2DM的管理之路。2020年6月，中华医学会糖尿病学分会与中华医学会内分泌学分会也与时俱进，联合发布《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》（简称中国心肾共识），同样阐述了与时俱进的降糖药物治疗路径。

那么，在T2DM合并心肾疾病的患者中，中外指南推荐的治疗路径存在哪些异同？从以下四大特点来看，中外指南在总体原则的推荐上是相同的，但在细节之处又有所差异，现比较如下：

中国心肾共识

精准细分 因地制宜

在ESC/EASD指南、ADA指南和心肾共识的治疗路径中，根据T2DM患者的不同合并症或危险因素情况选择降糖药物成为共同建议^[1,4,5]。不同的是，在欧洲指南的治疗路径中，对于合并症没有细分（图1a）^[5]。美国指南将合并症分为ASCVD，CKD或心力衰竭（HF），但是HF没有细分^[4]（图1b）。

中国心肾共识对于合并症的划分更为精细（图1c）：即合并ASCVD或心血管风险极高危、合并CKD以及合并HF[尤其是射血分数降低的心衰（HFrEF）]。

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图1 各指南T2DM诊疗路径

此外，ESC/EASD指南针对心血管危险因素进行了分层，即根据确诊CVD、靶器官损害、病程等分为极高危、高危和中危（详见表1）。

表1 欧洲指南 - 糖尿病患者的高危/极高危心血管风险分层^[5]

中国心肾共识针对T2DM人群的合并症分层做了更为精准的定义，包括是否确诊心血管疾病、靶器官损害、其它心血管危险因素以及病程长短、年龄，分为极高危、高危和中危，分层标准更加清晰明确。（详见表2）

表2 中国心肾共识 – T2DM患者的心血管风险分层

中国心肾共识

与时俱进，HbA_1c不再标尺化

HbA_1c是否达标，曾经是决定降糖治疗选择的“标尺”。在欧洲指南中，依旧维持“HbA_1c是否达标”决定路径^[5]。在美国指南中，“标尺”的地位有所下降。该指南建议合并心肾疾病的T2DM患者选择降糖药物以相关合并症为基础，无需考虑基线HbA_1c或个体化HbA_1c^[4]，中国心肾共识也与时俱进，和美国指南一样建议无论HbA_1c是否达标，依据合并症选择降糖药物^[1]。

几大指南 无问西东

优选心肾获益的降糖药物

近年来，一系列大型临床研究结果显示，钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-RA）除有明确的降糖作用外，还具有心血管和肾脏获益。为了降低主要不良心血管事件风险，欧洲指南推荐合并ASCVD或心血管高危/极高危风险者，无论是初始治疗还是已经使用二甲双胍，都应选择GLP-RA或SGLT2i^[5]；美国ADA指南推荐，合并ASCVD或ASCVD高风险因素的T2DM患者，首选具有心血管获益的GLP-1RA，或SGLT2i；合并HF或CKD时，则首选具有延缓HF和/或CKD进展的SGLT2i^[4]。

中国心肾共识推荐内容与国外指南有所区别，SGLT2i的地位更加突出：

对于T2DM合并ASCVD或心血管风险极高危的患者，加用具有心血管获益证据的GLP-1RA或SGLT2i^[1]，极高风险定义更加明确

对于T2DM合并HF患者，只要没有禁忌证都应加用SGLT2i以降低HF住院或进展风险^[1]

对于T2DM合并CKD患者，只要没有禁忌证都应加用SGLT2i改善肾脏结局^[1]；若患者不能使用SGLT2i，建议选择联合具有肾脏获益证据的GLP-1 RA^[1]

ASCVD患者同时伴有HF或CKD，在没有禁忌证的情况下通常优先选择SGLT2i^[1]

SGLT2i最新循证

推动T2DM合并心肾疾病管理变革

纵观欧美指南和中国心肾共识，它们是以多个心血管结局试验（CVOT）作为循证证据，推动了降糖治疗路径的变革。

欧洲指南和美国指南引用了恩格列净心血管安全性结局（EMPA-REG OUTCOME）研究，卡格列净心血管结局研究（CANVAS Program）和达格列净心血管结局（DECLARE-TIMI 58）研究^[4,5]。对上述3项试验的荟萃分析显示，无论T2DM患者是否已有ASCVD或HF病史，SGLT2i治疗减少HF住院、心血管死亡以及肾脏病进展的获益是一致的。此外，DECLARE研究还证实了达格列净对于糖尿病合并HFrEF亚组人群，显著降低心衰住院风险达36%，降低心血管死亡风险达45%^[7]。

中国心肾共识引用最新的循证证据进一步强调，SGLT2i不仅可改善肾脏“软终点”（尿白蛋白排泄量），对“硬终点”（包括估算肾小球滤过率下降≥40%或血清肌酐加倍、终末期肾病或肾替代治疗、肾病死亡）也具有显著的改善作用^[1]。达格列净HF的不良结局预防研究（DAPA-HF）进一步证实，达格列净不仅能改善T2DM合并HFrEF患者的预后，还能改善非糖尿病HFrEF患者的预后——无论是否合并糖尿病，达格列净显著降低其心血管死亡或HF恶化风险达26%，降低心血管死亡风险达18%，降低HF恶化风险达30%^[8]。

小结

心肾疾病是T2DM患者面对的“无情杀手”，合并心肾疾病的T2DM患者在降糖治疗路径的管理尤为重要。多项CVOT已经证实了SGLT2i等新型降糖药的心肾获益作用。因此，国内外指南/共识均推，对于T2DM合并心肾疾病患者，在没有禁忌证且条件允许的情况下，可考虑优先联合包括达格列净在内的SGLT2i等药物治疗。

专家简介

李小英 教授

主任医师、教授，博士生导师；

复旦大学附属中山医院内分泌科主任；

中华医学会糖尿病学分会副主任委员；

上海市医学会糖尿病学专科分会主委；

代谢分子医学教育部重点实验室副主任；

中国生物化学与细胞生物学会理事；

《Endocrine Reviews》、《Journal of Diabetes》杂志副主编；

《Diabetes》、《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》编委。

1983年毕业于衡阳医学院，获学士学位；

1987年毕业于第三军医大学，获硕士学位；

1996年毕业于上海第二医科大学，获博士学位。

1998-2003年先后在美国Baylor医学院、加拿大McGill大学和UBC大学做博士后研究。

主要从事代谢性疾病发病机制研究，擅长性发育障碍临床诊治。承担科技部十三五国家重点研发计划慢病防控项目，国家自然科学基金重点项目、国际合作重点项目等10余项。

在Cell Metabolism，PNAS，JAMA Internal Medicine，JCI， Nature Communications，Gut，Diabetes，Diabetes Care，JCEM，Gastroenterology，Journal of Hepatology等杂志发表论文98篇，撰写专著4部。

参考文献：

1.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志，2020, 12(6):369-381.

2.Franco OH, et al. Arch Intern Med, 2007, 167(11): 1145‑1151.

3.Zhang L, et al. N Engl J Med, 2016, 375(9):905‑906.

4.American Diabetes Association. Diabetes Care, 2020, 43 Suppl 1: S98‑S110.

5.The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). European Heart Journal (2019) 00,1-69..

6.Bailey CJ. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(2):97‑99.

7.Wiviott SD,  et al. N Engl J Med, 2019, 380:347-357.

8.Kosiborod MN, et al. Circulation, 2020, 141(2):90-99.